La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

salute riproduttiva femminile ed esposizione in utero

Presentazioni simili


Presentazione sul tema: "salute riproduttiva femminile ed esposizione in utero"— Transcript della presentazione:

1 salute riproduttiva femminile ed esposizione in utero
First Technical Workshop/National Meeting   Project LIFE08 ENV/IT/ “WOMENBIOPOP” Linking Environment and Health: a Country-based Human Biomonitoring Study on Persistent Organic Pollutants in Women of Reproductive Age Roma, novembre 2010 POPS, salute riproduttiva femminile ed esposizione in utero Maria Grazia Porpora, Eliana Fuggetta, Ludovica Imperiale, Serena Resta, Adele Ticino DIPARTIMENTO DI SCIENZE GINECOLOGICHE E OSTETRICHE E SCIENZE UROLOGICHE 1 1 1 1 1 1 1

2 Inquinanti persistenti e salute riproduttiva
Specie Riduzione della fertilità, ermafroditismo, alterazione della differenziazione sessuale (Lindane, Endrin, PCP, DDT/DDE, HCB) Riduzione numero di uova deposte, accoppiamento tra femmine, deformità dell’ embrione, subfertilità (DDE, PCBs, PCDDs/Fs, HCB) Anomalie dello sviluppo sessuale (DDT, Dieldrin, PCBs) Poliabortività, infertilità, PCO, cancro, malformazioni, disginesia testicolare nei figli maschi (PCBs,PCP,HCB, PCDDs/Fs, Ftalati) UOMINI: Disgenesa testicolare, anomalie del liquido seminale, criptorchidismo, ipospadia e cancro del testicolo DONNE: rischio di carcinoma della mammella, pubertà precoce, anomalie del ciclo, ridotta fertilità, poliabortività, endometriosi, PCO, fibromi uterini, menopausa precoce, patologie tiroidee (DDE,PCBs,PCDDs/Fs,PCP, Ftalati) 2 2 2 2 2 2 2

3 Inquinanti sospetti Persistenti
Diossine/furani, policlorobifenili, eteri polibromobifenili, pesticidi organoclorurati, piombo, composti perfluorurati Non persistenti Erbicidi (e.g., atrazine), pesticidi organofosfati, solventi quali il toluene, xilene, Stirene e percloroetilene, metil mercurio, Ftalati, bisfenolo A, tabacco. 3 3 3 3 3 3 3

4 Interferenza con il sistema riproduttivo
Possibili meccanismi coinvolti nel danno da tossici ambientali “Interferenti endocrini” (Eds)*: Influenzano il sistema endocrino agendo come antagonisti o agonisti “Immunotossici”: Agiscono direttamente o indirettamente sul sistema immunitario (inibizione, disregolazione) Interferenza con il sistema riproduttivo * Definito dalla Commissione Europea come una sostanza esogena o una miscela di sostanze, che altera la funzione del sistema endocrino e di consequenza causa effetti dannosi sulla salute di un organismo, la sua progenie o subpopolazioni. 4 4 4 4 4 4 4

5 Meccanismo di azione degli EDs
Indiretto Richiede la conversione metabolica o interferisce con gli ormoni endogeni Diretto simile ad una molecola endogena Alterazione dei normali processi cellulari Anormale crescita, funzione e morte cellulare 5 5 5 5 5 5 5

6 INTERFERENZA CON GLI ORMONI SESSUALI
Effetti Estrogenici 1.Alta potenza - farmaci DES (dietilibestrolo) etinilestradiolo 2.Media potenza- fitoestrogeni fitoestrogeni: isoflavoni e.g. genistein, daidzein,cumestani, e.g.cumestrolo. lignani 3. Bassa potenza— agenti occupazionali o ambientali Bisfenolo A Octilfenolo e nonifenolo pesticidi come clordecone, DDT, dieldrin, endosulphan, p,p- metossicloro, taxafene Effetti Antiandrogeni p, p’-DDE (il maggior metabolita del DDT) ftalati, e.g. DBP, DEHP pesticidi, come linurano, procimidone, metaboliti del vinclozolino VARI (estrogenico, anti estrogenico, antiandrogenico, antiprogesterone) Diossine, furani , PCBs, Pesticidi (HCH) 6 6 6 6 6 6 6

7 INTERFERENTI ENDOCRINI
Gli Eds hanno minore affinità degli ormoni endogeni per i recettori Necessarie concentrazioni fino a 100,000 volte maggiori degli ormoni endogeni per ottenere lo stesso effetto L’esposizione è continua per il bioaccumulo nella catena alimentare L’esposizione cronica bilancia la bassa affinità per i recettori Effetti su più organi Polimorfismi genici possono giustificare una diversa sensibilità individuale Esposizione a più POPs può determinare effetti diversi 7 7 7 7 7 7 7

8 8 8 8 8

9 ESPOSIZIONE A POPS: POSSIBILI EFFETTI SULLA SALUTE RIPRODUTTIVA FEMMINILE
Menarca precoce e Irregolarità mestruali Aborto spontaneo Infertilità e poliabortività Endometriosi Effetti sulla gravidanza Effetti sul feto e nella vita postnatale 9 9 9 9

10 Effetti “in vitro” e nell’animale dei POPs
“Diossine” e PCBs in vitro: Aumento attività delle metalloproteasi (MMPs) con maggiore invasività del tessuto endometriosico Amplificazione dell’espressione genica di CYP1A1 nel tessuto endometriosico PBDEs: attività antandrogenica PCDDs nel ratto: riduzione del peso dell’ovaio e blocco dell’ovulazione TCCD nel ratto: riduzione dell'espressione genica della 17-a- idrossilasi, Gamma-HCH: immonotossico, effetto estrogenico antiestrogenico e antiprogestinico l’esposizione in utero a TCCD nel topo crea un fenotipo uterino resistente al progesterone ed è associata a infertilità e parto pretermine nell’età adulta L' esposizione prenatale a BDE-99 nel ratto provoca oligospermia e alterazioni strutturali dell'ovaio in età adulta L’esposizione in utero può modificare l’espressione genica che porterebbe alla manifestazione di malattie nell’adulto (Bruner-Tran, 2010; Kuryama, 2005; Dolynay DC et al, 2007: Tang WY et al, 2007) (Kuil CW, 1998; Curry TEl, 2003; Windham , 2005; Bonfinger 2001; Wood , 2002; Ueh , 2003, 2005; Stoker 2005; Brunnberg, 2007: Gao , 1999; Petroff l, 2000, 2001; Valdez 2009; Pathak 2010)) 10 10 10 10

11 PCBs, DDT, HBC e Riproduzione
PCB, p,p’-DDE E HCB sono presenti nel fluido follicolare e potrebbero alterare lo sviluppo dell’ovocita PCDDs e PCDF potrebbero esercitare un effetto stadio-specifico sullo sviluppo embrionale precoce Alti livelli di p,p'-DDE sono correlati ad una diminuzione progesterone durante la fase luteinica Il p,p'-DDE stimola l’attività dell'aromatasi delle cellule della granulosa esercitando un effetto sinergico con l’FSH Alti livelli di p,p’ DDE nel siero e nel liquido follicolare sono associati a fallimento della fecondazione in vitro Esaminando i livelli degli idrocarburi organo clorurati in 89 pazienti con poliabortività, ha osservato che questi eran superiori ai valori di riferimento nel 5-20% dei casi a seconda della sostanza esaminata. Nello studio successivo su 225 donne infertili ha osservato valori di b exaclorociloesano significativamente maggiori nelle donne con disordini ormonali o immunologici o in presenza di fibromi rispetto ai controlli, e che concentrazioni significativamente maggiori di pentacloro fenolo in caso di poliabortività associato alla presenza di autoanticorpi (De Felip et al, 2001, Drbohlav et 2005; Meeker et al, 2009; Tsutsumi et al 1998; Younglay et al 2002; Windham et al. 2005; Youglay et al.2004) 11 11 11 11 11 11

12 PCBs, p-p'DDE e fecondabilità
PCB153 e Fecondabilità p,p’ DDE e Fecondabilità 12

13 ASSOCIAZIONE TRA FECONDABILITÀ E CONCENTRAZIONE SERICA DI PBDES
Harley KG, Marks AR, Chevrier J, Bradman A, Sjödin A, Eskenazi B. Environ Health Perspect. 2010 Kim G. Harley et al.2010 13 13

14 “TCDD e TIME TO PREGNANCY”
Epidemiology 2010;21: 224–231 Association Between Serum TCDD Levels and Time to Pregnancy for 278 women Who Tried to Become Pregnant After the Explosion Association Between Serum TCDD Levels and Infertility Based on 285 WomenWho Tried to Become Pregnant After the Explosion 14 14 14 14

15 POLIABORTIVITA’ E POPs
Chlorinated hydrocarbon blood levels in 89 patients with repeated miscarriages Gerhard I. et al., Environ Health Perspect, 1998 Associazione significativa tra livelli di gamma-HCH e polabortività % above reference In uno studio caso-controllo non è stata riscontrata nessuna associazione significativa tra livelli di PCB, exaclorobenzene e DDE e aborto ricorrente (Sugiura-Ogasawara et al AJRI 2003) 15 15 15 15 15

16 E’ stato ipotizzato che l’esposizione a Diossine, dibenzofurani (PCDFs) e policlorobifenili (PCBS) e pesticidi possa aumentare il rischio di endometriosi 16 16 16 16 16

17 RUOLO DEI POPS NELL’ ENDOMETRIOSI
come intereferenti endocrini come immunosoppressori 17 17 17 17 17

18 Inquinanti organoclorurati e endometriosi: studi caso-controllo
STUDIO SOSTANZE DIAGNOSI CASI CONTROLLI ETA’ PARITA’/ALLATTAMENTO AL SENO ASSOCIAZIONE Gerhard, Most abundant PCBs GC-ECD Laparoscopia 28 441 n.r. Mista Si Mayani, 1997 2,3,7,8-TCDD ("dioxin”)GC-ECD,GC/MS 44 35 27-40 ??? Lebel, 1998 86 70 18-50 No Pauwels,2001 Dioxins, PCBs (CALUX) 42 27 25-42 Donnez, 2004 GC/HRMS 17 10 22-45 Buck Louis, Some PCBs 32 52 18-40 Heilier, 2005 PCDDs/Fs, DL-PCBs GC-HRMS 50 21 23-38 Reddy, 2006 PCBs/phthalate esters 85 135 30.6 Porpora 2006 PCBs 40 no Niskar, 2009 PCBs/DDE Laparoscopia solo per i casi 60 64 20-45 Simsa, 2010 dioxin-like compounds (DLC) 96 106 SI 18 18 18

19 160 donne in età riproduttiva (Range 18-40) Laparoscopia
STUDIO CASO - CONTROLLO ISTITUTO SUPERIORE DI SANITA’ DIPARTIMENTO DI GINECOLOGIA E OSTETRICIA Universita’ “ Sapienza” Roma 160 donne in età riproduttiva (Range 18-40) Laparoscopia Conferma istologica Valutazione dei livelli ematici di PCBs,diossine e pesticidi organoclorurati Valutazione di parametri immunologici Valutazione di Fattori di suscettibilità individuale (polimorfismi genetici della GSTs) 19 19 19 19

20 PAZIENTI: 158 donne (età media 31 anni, range 18-40)
80 casi e 78 controlli (masse annessiali benigne) Mai allattato, nessuna esposizione professionale a POPs Assenza di patologie immunologiche, ormonali o malattie croniche No infertilità nei controlli Porpora MG et al. Environ Health Perspect 117:1070–1075 (2009) 20 20 20

21 Controlli casi Dioxin-like PCBs: #118, 156 e 167
Non dioxin-like PCBs: #138, 153, 170, 180 Controlli casi 21 21 21

22 22 22 22

23 La relazione tra i diversi cibi e i livelli di PCBs e p,p’-DDE è stata valutata con un modello di regressione multivariata. L’ assenza di significatività suggerisce che la DIETA non è la principale responsabile dei livelli di queste sostanze. 23 23 23

24 Obiettivi dello studio
Quaranta et al, Life Sciences 79 (2006) 491–498 Obiettivi dello studio Analisi di alcune funzioni immunitarie di donne con endometriosi con livelli ematici elevati di PCBs e p,p-DDE rispetto ad un gruppo di controllo Analisi il possibile effetto “in vitro” di p,p-DDE, PCBs, e una miscela di sostanze su alcune funzioni immunologiche 24 24 24 24

25 Risultati Serum p,p′-DDE and PCB concentrations (ng/g, lipid base) in women with (cases) and without (controls) endometriosis Nessuna differenza tra casi e controlli sulla risposta proliferativa e la produzione di immunoglobuline Mean ( DS) Ridotta attività citotossica delle NK (measured against K562 target cells at different E/T ratio) P value Cases Controls p,p′-DDE) 770 (550 310 (140) 0.021 PCB 118 31 (9.2) 12 (4.4) PCB 138 83 (42) 42 (18) 0.012 PCB 153 170 (86) 72 (28) 0.0054 PCB 180 50(21) 31 (20) 0.071 ΣPCBs 330 (130) 160 (66) 0.0022 (p<0.05) 25 25 25 25

26 Risultati p<0.05 (A) Effect of in vitro 118, 138, 153, and 180 PCB congeners, p,p-DDE and MIX exposure on the PHA-induced proliferative response of normal human PBMC. (B) Effect of in vitro 118, 138, 153, and 180 PCB congeners, p,p-DDE and MIX exposure on NK-cell-mediated cytotoxic activity. 26 26 26 26

27 Attraverso la placenta, il feto riceve ossigeno, acqua, elettroliti, glicidi, lipidi, aminoacidi, vitamine, ormoni e anticorpi ed elimina anidride carbonica, acqua, prodotti del catabolismo ed ormoni. Il trasferimento delle sostanze può avvenire tramite diffusione semplice (O2, CO2 e urea), diffusione facilitata (glucosio e lattato), trasporto attivo, endocitosi, esocitosi. I risultati dei principali studi indicano che la barriera placentare riduce solo parzialmente il trasporto al feto dei POPs esaminati. Alcuni componenti e/o metaboliti possono essere più concentrati nel compartimento fetale per il rallentato metabolismo e/o per la presenza di attività metabolica nel tessuto placentare (HCB, PCBs, PBDE ). I POPS sono presenti nel meconio, nel liquido amniotico e nel sangue del cordone ombelicale. 27 27 27 27 27

28 Esposizione in utero a POPs
IL liquido amniotico prelevato durante amniocentesi rappresenta il campione biologico ottimale per quantificare l’esposizione in utero agli inquinanti persistenti (Octavio P.Luzardo et al. 2009) Esiste una correlazione lineare tra livelli dei POPs (PCBs, pesticidi organoclorurati, PCDFS, diossine) nel sangue materno e in quello del cordone (Abballe A, et al 2008 , Murphy V, et al 2006) 28 28 28 28 28 28

29 EFFETTI SULLA GRAVIDANZA E SUL PRODOTTO DEL CONCEPIMENTO
Gli xenobiotici hanno un potente effetto tossico sul sistema immunitario, nervoso, endocrino e sull’apparato genitale Ritardo di crescita intrauterina Parto pretermine Basso peso alla nascita Piccolo per età gestazionale (SGA) Ridotta circonferenza cranica e lunghezza del neonato. Alla nascita: Malformazioni dell’ apparato genitale (ipospadia, riduzione distanza ano genitale), diabete, patologie tiroidee, ipoacusia, disordini neurocomportamentali Aumento di patologie durante l’accrescimento e nella vita adulta 29 29 29 29

30 Fertil Steril 2008; Fertil Steril 208;

31 EFFETTI SUL FETO E SUL NEONATO
SISTEMA IMMUNITARIO: asma e allergie, infezioni respiratorie ricorrenti, otite media, atrofia timo SISTEMA NERVOSO: difficoltà di attenzione, apprendimento e memoria, povertà di linguaggio, ridotto QI, neuropatia periferica SISTEMA ENDOCRINO: disfunzioni tiroidee, obesità infantile, irregolarità mestruali APPARATO GENITALE: criptorchidismo, microspadia, ipospadia, fusione labiale, aumento distanza ano-genitale Crinnion WJ. Maternal levels of xenobiotics that affect fetal development and childhood health. [Journal Article, Review]. Altern Med Rev 2009 Sep; 14(3): 31 31 31 31

32 FATTORI COINVOLTI NEGLI EFFETTI DEI TOSSICI AMBIENTALI
“Timing” e intensità di esposizione Suscettibilità del tessuto bersaglio Resistenza dell’ospite Ii fattori coinvolti nel danno da esposizione a tossici ambientali, ancora non completamente chiariti sono il momento e l’intensità dell’esposizione, la sua durata e l’accumulo, la suscettibilità di ciascun tessuto ed i meccanismi di difesa dell’ospite. L’effetto provocato da queste sostanze può variare in relazione al sesso e all’età (Pryor et al., 2000; Hallgren and Darnerud, 2002). 32 32 32 32 32 32 32

33 E’ possibile che fattori genetici, quali mutazioni dei geni coinvolti nei processi di detossificazione possano predisporre al danno causato dall’esposizione ai POPs (Baranova et al, 1996; Baranova et al, 1997; Kennedy 1999, Liu 2006; Yang 2006;) 33 33 33 33 33 33 33

34 Conclusioni e questioni aperte
Molti POPs interferiscono negativamente sulla salute riproduttiva Meccanismi di azione ancora poco chiari Diversa suscettibilità delle varie specie animali I dati sugli animali possono essere fuorvianti Fattori genetici responsabili della diversa suscettibilità individuale Interazione gene- ambiente ancora da chiarire Periodo di esposizione (feto- bambino adulto) e della dose L’esposizione a più inquinanti (effetto additivo, sinergismo potenziamento o antagonismo) L’esposizione intrauterina come fattore di rischio di patologie neonatali o nella vita adulta Necessari studi clinici a longitudinali Rimangono comunque che ci siano ancora molti punti da punti da chiarire rispetto a queste sostanze: innanzi tutto i meccanismi d’azione di alcuni di essi devono essere ancora caratterizzati, come pure le differenze specie specifiche nella regolazione del sistema endocrino e la suscettibilità di esso all’effetto delle sostanze alle quali sono esposte. E’ possibile che l’esposizione simultanea a più composti potenzi l’azione di ciascuno di essi con modalità ancora da verificare. Mancano dati sull’esposizione della popolazione generale a molti di essi, e su quale sia il momento, la durata e i livelli di esposizione critici per influenzare la salute riproduttiva 34 34 34 34 34 34 34


Scaricare ppt "salute riproduttiva femminile ed esposizione in utero"

Presentazioni simili


Annunci Google