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Maria Grazia Porpora First Technical Workshop/National Meeting Project LIFE08 ENV/IT/000423 WOMENBIOPOP Linking Environment and Health: a Country-based.

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Presentazione sul tema: "Maria Grazia Porpora First Technical Workshop/National Meeting Project LIFE08 ENV/IT/000423 WOMENBIOPOP Linking Environment and Health: a Country-based."— Transcript della presentazione:

1 Maria Grazia Porpora First Technical Workshop/National Meeting Project LIFE08 ENV/IT/ WOMENBIOPOP Linking Environment and Health: a Country-based Human Biomonitoring Study on Persistent Organic Pollutants in Women of Reproductive Age Roma, novembre 2010 POPS, salute riproduttiva femminile ed esposizione in utero Maria Grazia Porpora, Eliana Fuggetta, Ludovica Imperiale, Serena Resta, Adele Ticino DIPARTIMENTO DI SCIENZE GINECOLOGICHE E OSTETRICHE E SCIENZE UROLOGICHE

2 Maria Grazia Porpora UOMINI: Disgenesa testicolare, anomalie del liquido seminale, criptorchidismo, ipospadia e cancro del testicolo DONNE: rischio di carcinoma della mammella, pubertà precoce, anomalie del ciclo, ridotta fertilità, poliabortività, endometriosi, PCO, fibromi uterini, menopausa precoce, patologie tiroidee (DDE,PCBs,PCDDs/Fs,PCP, Ftalati) ) Anomalie dello sviluppo sessuale (DDT, Dieldrin, PCBs) Riduzione numero di uova deposte, accoppiamento tra femmine, deformità dell embrione, subfertilità (DDE, PCBs, PCDDs/Fs, HCB) Riduzione della fertilità, ermafroditismo, alterazione della differenziazione sessuale (Lindane, Endrin, PCP, DDT/DDE, HCB) Specie Poliabortività, infertilità, PCO, cancro, malformazioni, disginesia testicolare nei figli maschi (PCBs,PCP,HCB, PCDDs/Fs, Ftalati) Inquinanti persistenti e salute riproduttiva

3 Maria Grazia Porpora Persistenti Diossine/furani, policlorobifenili, eteri polibromobifenili, pesticidi organoclorurati, piombo, composti perfluorurati Non persistenti Erbicidi (e.g., atrazine), pesticidi organofosfati, solventi quali il toluene, xilene, Stirene e percloroetilene, metil mercurio, Ftalati, bisfenolo A, tabacco. Inquinanti sospetti

4 4 Interferenti endocrini (Eds)*: Influenzano il sistema endocrino agendo come antagonisti o agonisti Immunotossici: Agiscono direttamente o indirettamente sul sistema immunitario (inibizione, disregolazione) Interferenza con il sistema riproduttivo * Definito dalla Commissione Europea come una sostanza esogena o una miscela di sostanze, che altera la funzione del sistema endocrino e di consequenza causa effetti dannosi sulla salute di un organismo, la sua progenie o subpopolazioni. Possibili meccanismi coinvolti nel danno da tossici ambientali

5 5 Diretto simile ad una molecola endogena Indiretto Richiede la conversione metabolica o interferisce con gli ormoni endogeni Alterazione dei normali processi cellulari Anormale crescita, funzione e morte cellulare Meccanismo di azione degli EDs

6 Maria Grazia Porpora Effetti Estrogenici –1. Alta potenza - farmaci DES (dietilibestrolo) etinilestradiolo – 2.Media potenza- fitoestrogeni fitoestrogeni: isoflavoni e.g. genistein, daidzein,cumestani, e.g.cumestrolo. lignani – 3. Bassa potenza agenti occupazionali o ambientali Bisfenolo A Octilfenolo e nonifenolo pesticidi come clordecone, DDT, dieldrin, endosulphan, p,p- metossicloro, taxafene Effetti Antiandrogeni p, p-DDE (il maggior metabolita del DDT) ftalati, e.g. DBP, DEHP pesticidi, come linurano, procimidone, metaboliti del vinclozolino VARI (estrogenico, anti estrogenico, antiandrogenico, antiprogesterone ) – Diossine, furani, PCBs, Pesticidi (HCH) INTERFERENZA CON GLI ORMONI SESSUALI

7 7 Gli Eds hanno minore affinità degli ormoni endogeni per i recettori Necessarie concentrazioni fino a 100,000 volte maggiori degli ormoni endogeni per ottenere lo stesso effetto Lesposizione è continua per il bioaccumulo nella catena alimentare Lesposizione cronica bilancia la bassa affinità per i recettori INTERFERENTI ENDOCRINI Effetti su più organi Polimorfismi genici possono giustificare una diversa sensibilità individuale Esposizione a più POPs può determinare effetti diversi

8 Maria Grazia Porpora

9 ESPOSIZIONE A POPS: POSSIBILI EFFETTI SULLA SALUTE RIPRODUTTIVA FEMMINILE Menarca precoce e Irregolarità mestruali Aborto spontaneo Infertilità e poliabortività Endometriosi Effetti sulla gravidanza Effetti sul feto e nella vita postnatale

10 10 Diossine e PCBs in vitro: Aumento attività delle metalloproteasi (MMPs) con maggiore invasività del tessuto endometriosico Amplificazione dellespressione genica di CYP1A1 nel tessuto endometriosico PBDEs: attività antandrogenica PCDDs nel ratto: riduzione del peso dellovaio e blocco dellovulazione TCCD nel ratto: riduzione dell'espressione genica della 17- idrossilasi, Gamma-HCH: immonotossico, effetto estrogenico antiestrogenico e antiprogestinico lesposizione in utero a TCCD nel topo crea un fenotipo uterino resistente al progesterone ed è associata a infertilità e parto pretermine nelletà adulta L' esposizione prenatale a BDE-99 nel ratto provoca oligospermia e alterazioni strutturali dell'ovaio in età adulta Lesposizione in utero può modificare lespressione genica che porterebbe alla manifestazione di malattie nelladulto Effetti in vitro e nellanimale dei POPs (Kuil CW, 1998; Curry TEl, 2003; Windham, 2005; Bonfinger 2001; Wood, 2002; Ueh, 2003, 2005; Stoker 2005; Brunnberg, 2007: Gao, 1999; Petroff l, 2000, 2001; Valdez 2009; Pathak 2010)) (Bruner-Tran, 2010; Kuryama, 2005; Dolynay DC et al, 2007: Tang WY et al, 2007)

11 Maria Grazia Porpora PCB, p,p-DDE E HCB sono presenti nel fluido follicolare e potrebbero alterare lo sviluppo dellovocita PCDDs e PCDF potrebbero esercitare un effetto stadio-specifico sullo sviluppo embrionale precoce Alti livelli di p,p'-DDE sono correlati ad una diminuzione progesterone durante la fase luteinica Il p,p'-DDE stimola lattività dell'aromatasi delle cellule della granulosa esercitando un effetto sinergico con lFSH Alti livelli di p,p DDE nel siero e nel liquido follicolare sono associati a fallimento della fecondazione in vitro PCBs, DDT, HBC e Riproduzione (De Felip et al, 2001, Drbohlav et 2005; Meeker et al, 2009; Tsutsumi et al 1998; Younglay et al 2002; Windham et al. 2005; Youglay et al.2004)

12 12 PCBs, p-p'DDE e fecondabilità PCB153 e Fecondabilità p,p DDE e Fecondabilità

13 ASSOCIAZIONE TRA FECONDABILITÀ E CONCENTRAZIONE SERICA DI PBDES Kim G. Harley et al.2010 H arley KG, Marks AR, Chevrier J, Bradman A, Sjödin A, Eskenazi B. Environ Health Perspect. 2010

14 TCDD e TIME TO PREGNANCY Epidemiology 2010;21: 224–231 Association Between Serum TCDD Levels and Time to Pregnancy for 278 women Who Tried to Become Pregnant After the Explosion Association Between Serum TCDD Levels and Infertility Based on 285 WomenWho Tried to Become Pregnant After the Explosion

15 In uno studio caso-controllo non è stata riscontrata nessuna associazione significativa tra livelli di PCB, exaclorobenzene e DDE e aborto ricorrente (Sugiura- Ogasawara et al AJRI 2003) % above reference Gerhard I. et al., Environ Health Perspect, 1998 Chlorinated hydrocarbon blood levels in 89 patients with repeated miscarriages POLIABORTIVITA E POPs Associazione significativa tra livelli di gamma-HCH e polabortività

16 16 E stato ipotizzato che lesposizione a Diossine, dibenzofurani (PCDFs) e policlorobifenili (PCBS) e pesticidi possa aumentare il rischio di endometriosi

17 17 come intereferenti endocrini come immunosoppressori RUOLO DEI POPS NELL ENDOMETRIOSI

18 18 STUDIOSOSTANZEDIAGNOSICASICONTROLLIETA PARITA/ALLATTAMENTO AL SENO ASSOCIAZIONE Gerhard, 1992 Most abundant PCBs GC-ECD Laparoscopia28441n.r.MistaSi Mayani, ,3,7,8-TCDD ("dioxin)GC-ECD,GC/MS Laparoscopia ???Si Lebel, 1998 Most abundant PCBs GC-ECD Laparoscopia MistaNo Pauwels,2001 Dioxins, PCBs (CALUX) Laparoscopia ???No Donnez, 2004 Most abundant PCBs GC/HRMS Laparoscopia MistaSi Buck Louis, 2005 Some PCBs GC-ECD Laparoscopia MistaNo Heilier, 2005 PCDDs/Fs, DL-PCBs GC-HRMS Laparoscopia MistaSi Reddy, 2006 PCBs/phthalate esters Laparoscopia MistaSi Porpora 2006 PCBs Laparoscopia no Si Niskar, 2009 PCBs/DDE Laparoscopia solo per i casi noNo Simsa, 2010 dioxin-like compounds (DLC) Laparoscopia ???SI Inquinanti organoclorurati e endometriosi: studi caso-controllo

19 19 STUDIO CASO - CONTROLLO ISTITUTO SUPERIORE DI SANITA ISTITUTO SUPERIORE DI SANITA DIPARTIMENTO DI GINECOLOGIA E OSTETRICIA Universita Sapienza Roma STUDIO CASO - CONTROLLO ISTITUTO SUPERIORE DI SANITA ISTITUTO SUPERIORE DI SANITA DIPARTIMENTO DI GINECOLOGIA E OSTETRICIA Universita Sapienza Roma Valutazione dei livelli ematici di PCBs,diossine e pesticidi organoclorurati Valutazione di parametri immunologici Valutazione di Fattori di suscettibilità individuale (polimorfismi genetici della GSTs) 160 donne in età riproduttiva (Range 18-40) Laparoscopia Conferma istologica

20 Porpora MG et al. Environ Health Perspect 117:1070–1075 (2009)

21 Controllicasi Dioxin-like PCBs: #118, 156 e 167 Non dioxin-like PCBs: #138, 153, 170, 180

22 22

23 23 L a relazione tra i diversi cibi e i livelli di PCBs e p,p-DDE è stata valutata con un modello di regressione multivariata. L assenza di significatività suggerisce che la DIETA non è la principale responsabile dei livelli di queste sostanze.

24 24 Obiettivi dello studio Analisi di alcune funzioni immunitarie di donne con endometriosi con livelli ematici elevati di PCBs e p,p-DDE rispetto ad un gruppo di controllo Analisi il possibile effetto in vitro di p,p-DDE, PCBs, e una miscela di sostanze su alcune funzioni immunologiche Quaranta et al, Life Sciences 79 (2006) 491–498

25 25 (p<0.05) Ridotta attività citotossica delle NK (measured against K562 target cells at different E/T ratio) Ridotta attività citotossica delle NK (measured against K562 target cells at different E/T ratio) Nessuna differenza tra casi e controlli sulla risposta proliferativa e la produzione di immunoglobulineRisultati P value CasesControls p,p-DDE)770 ( (140)0.021 PCB (9.2)12 (4.4) PCB (42)42 (18)0.012 PCB (86)72 (28) PCB 18050(21)31 (20)0.071 ΣPCBs330 (130)160 (66) Serum p,p-DDE and PCB concentrations (ng/g, lipid base) in women with (cases) and without (controls) endometriosis Mean ( DS)

26 26Risultati p<0.05 ( A) Effect of in vitro 118, 138, 153, and 180 PCB congeners, p,p-DDE and MIX exposure on the PHA-induced proliferative response of normal human PBMC. (B) Effect of in vitro 118, 138, 153, and 180 PCB congeners, p,p-DDE and MIX exposure on NK- cell-mediated cytotoxic activity.

27 27 Attraverso la placenta, il feto riceve ossigeno, acqua, elettroliti, glicidi, lipidi, aminoacidi, vitamine, ormoni e anticorpi ed elimina anidride carbonica, acqua, prodotti del catabolismo ed ormoni. Il trasferimento delle sostanze può avvenire tramite diffusione semplice (O2, CO2 e urea), diffusione facilitata (glucosio e lattato), trasporto attivo, endocitosi, esocitosi. I risultati dei principali studi indicano che la barriera placentare riduce solo parzialmente il trasporto al feto dei POPs esaminati. Alcuni componenti e/o metaboliti possono essere più concentrati nel compartimento fetale per il rallentato metabolismo e/o per la presenza di attività metabolica nel tessuto placentare (HCB, PCBs, PBDE ). I POPS sono presenti nel meconio, nel liquido amniotico e nel sangue del cordone ombelicale.

28 28 Esposizione in utero a POPs IL liquido amniotico prelevato durante amniocentesi rappresenta il campione biologico ottimale per quantificare lesposizione in utero agli inquinanti persistenti (Octavio P.Luzardo et al. 2009) Esiste una correlazione lineare tra livelli dei POPs (PCBs, pesticidi organoclorurati, PCDFS, diossine) nel sangue materno e in quello del cordone ( Abballe A, et al 2008, Murphy V, et al 2006)

29 1)Ritardo di crescita intrauterina 2)Parto pretermine 3)Basso peso alla nascita 4)Piccolo per età gestazionale (SGA) 5)Ridotta circonferenza cranica e lunghezza del neonato. 6)Alla nascita: Malformazioni dell apparato genitale (ipospadia, riduzione distanza ano genitale), diabete, patologie tiroidee, ipoacusia, disordini neurocomportamentali 7)Aumento di patologie durante laccrescimento e nella vita adulta EFFETTI SULLA GRAVIDANZA E SUL PRODOTTO DEL CONCEPIMENTO Gli xenobiotici hanno un potente effetto tossico sul sistema immunitario, nervoso, endocrino e sullapparato genitale

30 Fertil Steril 2008; Fertil Steril 208;

31 EFFETTI SUL FETO E SUL NEONATO SISTEMA IMMUNITARIO: asma e allergie, infezioni respiratorie ricorrenti, otite media, atrofia timo SISTEMA NERVOSO: difficoltà di attenzione, apprendimento e memoria, povertà di linguaggio, ridotto QI, neuropatia periferica SISTEMA ENDOCRINO: disfunzioni tiroidee, obesità infantile, irregolarità mestruali APPARATO GENITALE: criptorchidismo, microspadia, ipospadia, fusione labiale, aumento distanza ano-genitale Crinnion WJ. Maternal levels of xenobiotics that affect fetal development and childhood health. [Journal Article, Review]. Altern Med Rev 2009 Sep; 14(3):

32 32 Timing e intensità di esposizione Suscettibilità del tessuto bersaglio Resistenza dellospite Leffetto provocato da queste sostanze può variare in relazione al sesso e alletà (Pryor et al., 2000; Hallgren and Darnerud, 2002). FATTORI COINVOLTI NEGLI EFFETTI DEI TOSSICI AMBIENTALI

33 33 E possibile che fattori genetici, quali mutazioni dei geni coinvolti nei processi di detossificazione possano predisporre al danno causato dallesposizione ai POPs ( Baranova et al, 1996; Baranova et al, 1997; Kennedy 1999, Liu 2006; Yang 2006;)

34 34 Molti POPs interferiscono negativamente sulla salute riproduttiva Meccanismi di azione ancora poco chiari Diversa suscettibilità delle varie specie animali I dati sugli animali possono essere fuorvianti Fattori genetici responsabili della diversa suscettibilità individuale Interazione gene- ambiente ancora da chiarire Periodo di esposizione (feto- bambino adulto) e della dose Lesposizione a più inquinanti (effetto additivo, sinergismo potenziamento o antagonismo) Lesposizione intrauterina come fattore di rischio di patologie neonatali o nella vita adulta Necessari studi clinici a longitudinali Conclusioni e questioni aperte


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