La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

Dottoranda: Dott.ssa Annalisa Marcuzzi Tutor: Dott. Alberto Tommasini Anno Accademico 2009-2010 EFFETTO DI COMPOSTI ISOPRENOIDI SUL FENOTIPO INFIAMMATORIO.

Presentazioni simili


Presentazione sul tema: "Dottoranda: Dott.ssa Annalisa Marcuzzi Tutor: Dott. Alberto Tommasini Anno Accademico 2009-2010 EFFETTO DI COMPOSTI ISOPRENOIDI SUL FENOTIPO INFIAMMATORIO."— Transcript della presentazione:

1 Dottoranda: Dott.ssa Annalisa Marcuzzi Tutor: Dott. Alberto Tommasini Anno Accademico EFFETTO DI COMPOSTI ISOPRENOIDI SUL FENOTIPO INFIAMMATORIO DEL DIFETTO DI MEVALONATO CHINASI (MKD)

2 Difetto di Mevalonato Chinasi (MKD)

3 Autosomica recessiva Malattia rara (200 casi registrati in Esordio precoce Evento scatenante: vaccinazione, stress, piccole infezioni Episodi febbrili 3-5 gg ogni 2-12 wks SINTOMATOLOGIA ASSOCIATA: -Dolore addominale e/o vomito e/o diarrea -Artralgia/artrite -Linfoadenopatia -Eritema cutaneo -Afte orali In alcuni casi più gravi coinvolgimento SNC Mevalonico Aciduria Malattia orfana di trattamento eziologico specifico Sindrome da Iper-ID

4 Una minore produzione di isoprenoidi determina una carenza di geranil- geranilazione che attiva la caspasi 1 (IL1β) HMG-CoA reductase inhibition induces IL-1beta release through Rac1/PI3K/PKB- dependent caspase-1 activation Kuijk LMKuijk LM, Beekman JM, Koster J, Waterham HR, Frenkel J, Coffer PJ.Beekman JMKoster JWaterham HRFrenkel JCoffer PJ Blood Nov 1;112(9): Epub 2008 Aug 6.

5 Obiettivi del progetto Parte I Costruire un modello malattia in vivo ed in vitro che riproduca il fenotipo infiammatorio della malattia; Parte II Identificazione e valutazione di possibili interventi farmacologici: isoprenoidi (GOH, FOH, GGOH, MOH) inibitori della farnesil transferasi (ManA, Tipifarnib, Lonafarnib)

6 MK ALD …per creare il modello malattia

7 in vitro IL h20 LPSALD 1 3 day0 MDP 2 SAA ALD in vivo Parte I Il trattamento con alendronato aumenta la suscettibilità infiammatoria agli stimoli.

8

9 ISOPRENOIDI 0 44 h20 LPSALD 0 44 h20 LPSALD GOH 10µM Parte II Il GOH diminuisce la iper-suscettibilità infiammatoria del nostro modello in vitro

10 GOH 250 mg/Kg ISOPRENOIDI Parte II … e lo stesso in vivo A. Marcuzzi et al. Inflammatory Research A. Marcuzzi et al. International Immunopharmacology 2010

11 Alcuni farmaci anti tumorali (Tipifarnib ®, Lonafarnib ® ) agiscono come inibitori della farnesil transferasi !!! INIBITORI FARNESIL TRANSFERASI 0 44 h20 LPSALD 0 44 h20 LPSALD Man A: 10µM Parte II La ManA diminuisce la suscettibilità infiammatoria indotta nel nostro modello in vitro

12 INIBITORI FARNESIL TRANSFERASI ManA 7.5 mg/Kg Parte II … e lo stesso in vivo

13 … dato il potenziale anti infiammatorio degli isoprenoidi e degli inibitori della farnesil-transferasi: è possibile ipotizzare una loro sinergia??? VERIFICA !! Isoprenoidi+Tipifarnib ® /Lonafarnib ® L. De Leo, A. Marcuzzi. Pharm Res 2010

14 ISOPRENOIDI + INIBITORI FARNESIL TRANSFERASI A.Marcuzzi, et al. Submitted to Cl.Exp. Pharm Phys (2010)

15 Conclusione Gli isoprenoidi e gli inibitori della farnesil transferasi presentano una significativa azione anti infiammatoria nei modelli malattia di MKD da soli o…meglio in combinazione!!

16 Ringraziamenti IRCCS Burlo Garofolo (Trieste) Dott. Tommasini Alberto Dott.ssa Pontillo Alessandra Dott.ssa De Leo Luigina Prof. Ventura Alessandro Università degli Studi di Trieste Prof.ssa Decorti Giuliana

17 Grazie per lattenzione!


Scaricare ppt "Dottoranda: Dott.ssa Annalisa Marcuzzi Tutor: Dott. Alberto Tommasini Anno Accademico 2009-2010 EFFETTO DI COMPOSTI ISOPRENOIDI SUL FENOTIPO INFIAMMATORIO."

Presentazioni simili


Annunci Google