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Infezioni Virali e Asma Alberto Papi Centro di Ricerca su Asma e BPCO Università di Ferrara AGGIORNAMENTO DELLE LINEE GUIDA SULLASMA BRONCHIALE Modena,

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Presentazione sul tema: "Infezioni Virali e Asma Alberto Papi Centro di Ricerca su Asma e BPCO Università di Ferrara AGGIORNAMENTO DELLE LINEE GUIDA SULLASMA BRONCHIALE Modena,"— Transcript della presentazione:

1 Infezioni Virali e Asma Alberto Papi Centro di Ricerca su Asma e BPCO Università di Ferrara AGGIORNAMENTO DELLE LINEE GUIDA SULLASMA BRONCHIALE Modena, Ottobre 2004

2 Infezioni Virali e Asma Virus respiratoriVirus respiratori Infezioni virali e asma: fattore di rischio o fattore protettivo?Infezioni virali e asma: fattore di rischio o fattore protettivo? –Meccanismi Virus respiratori e riacutizzazioni asmaticheVirus respiratori e riacutizzazioni asmatiche –Meccanismi ConclusioniConclusioni

3 Infezioni Virali e Asma Virus respiratoriVirus respiratori Infezioni virali e asma: fattore di rischio o fattore protettivo?Infezioni virali e asma: fattore di rischio o fattore protettivo? –Meccanismi Virus respiratori e riacutizzazioni asmaticheVirus respiratori e riacutizzazioni asmatiche –Meccanismi ConclusioniConclusioni

4 Virus Respiratori rhinovirusesrhinoviruses enterovirusesenteroviruses influenza viruses A & Binfluenza viruses A & B coronavirusescoronaviruses parainfluenza virusesparainfluenza viruses respiratory syncytial virusrespiratory syncytial virus adenovirusesadenoviruses

5 Metodi di isolamento Colture virali Sierologia Ricerca dellantigene (immunofluorescenza, emagglutinazione…) PCR e metodologie correlate

6 Infezioni Virali e Asma Virus respiratoriVirus respiratori Infezioni virali e asma: fattore di rischio o fattore protettivo?Infezioni virali e asma: fattore di rischio o fattore protettivo? –Meccanismi Virus respiratori e riacutizzazioni asmaticheVirus respiratori e riacutizzazioni asmatiche –Meccanismi

7 Do infections early in life protect? - epidemiology Children from large families/lower birth order at reduced risk of developing: hay fever »Strachan. BMJ 1989;299:1259 »Strachan et al. Arch Dis Child 1996;74:422 »Jarvis et al. Clin Exp Allergy 1997;27:240 eczema »Strachan. BMJ 1989;299:1259 allergen sensitisation »von Mutius et al. BMJ 1994;308:692 »Strachan et al. J Allergy Clin Immunol 1997;99:6 »Jarvis et al. Clin Exp Allergy 1997;27:240

8 Role of daycare in infancy Daycare attendance and >2 siblings increases risk of wheeze early in life, but decreases later risk Ball et al NEJM 2000; 343:

9 Respiratory infections in infancy and development of asthma More than 2 episodes of common cold before age 1yr decreases risk of asthma by age 7 by ~50% Other viral infections eg herpes, varicella, measles also protect Reported LRI infection with wheeze before age 1yr increases risk of asthma Illi S et al BMJ 2001;322:390

10 Respiratory infections in infancy and development of asthma More than 2 episodes of common cold before age 1yr decreases risk of asthma by age 7 by ~50% Other viral infections eg herpes, varicella, measles also protect Reported LRI infection with wheeze before age 1yr increases risk of asthma Illi S et al BMJ 2001;322:390

11 VRIs/RSV bronchiolitis and wheezing later in life

12 RSV bronchiolitis is associated with later wheezing - prospective study 47 hospitalised RSV bronchiolitis cases 2 controls each, matched for age, gender, area of residence, also recruited during RSV epidemic Follow up at 1, 3 and 7 yrs –controlled for: FH atopy/asthma, gender, smoking, pets, breast feeding, birth wt, sibs Sigurs et al, AJRCCM 2000;161:1501-7

13 Occurrence of current wheezing and asthma diagnosis Sigurs et al, AJRCCM 2000;161: Any wheezingAsthma % of group

14 Occurrence of current allergic sensitisation Sigurs et al, AJRCCM 2000;161: SPTPhadiatop % of group

15 Deficient type 1 immune response in RSV bronchiolitis Birth cohort study through first winterBirth cohort study through first winter Proven RSV infectionsProven RSV infections Nasal lavage day 1-2 & 5-7, PBMCs day 5-7Nasal lavage day 1-2 & 5-7, PBMCs day 5-7 Divided clinically into URTI alone, or bronchiolitisDivided clinically into URTI alone, or bronchiolitis IL-4/IFN- IL-4/IFN- IL-10/IL-12P=0.01 P=0.01 Legg et al, AJRCCM 2003

16 Bronchiolitics cleared virus less rapidly

17 VRIs/bronchiolitis and wheeze later in life Deficient type 1 immunity in RSV bronchiolitisDeficient type 1 immunity in RSV bronchiolitis Associated with impaired virus clearanceAssociated with impaired virus clearance RSV infection not likely to be a cause as deficiency already present on days 1-2RSV infection not likely to be a cause as deficiency already present on days 1-2 Genetic susceptibility and early life environmental factors likely explanationGenetic susceptibility and early life environmental factors likely explanation Association also true for other VRIs?Association also true for other VRIs?

18 RSV in early life and risk of wheeze to age 13 Tucson Childrens respiratory study –followed to 3 years of age –seen by paediatrician when signs/symptoms of lower respiratory tract illness cough, wheezing, hoarseness, stridor, SOB NP and throat swabs taken culture and IMF Stein R et al Lancet 1999;354:541-45

19 RSV an independent risk factor? Stein R et al Lancet 1999;354:541-45

20 Infezioni Virali e Asma Virus respiratoriVirus respiratori Infezioni virali e asma: fattore di rischio o fattore protettivo? –Meccanismi Virus respiratori e riacutizzazioni asmaticheVirus respiratori e riacutizzazioni asmatiche –Meccanismi

21 Il paradosso infezioni virali & virus Bronchiolite da RSV nei primi anni di vita sono marcatori del deficit immunitario di tipo 1 (ritardo switch Th1 in famiglie di atopici) e sono quindi associate ad un maggior rischio di insorgenza di asma nel corso degli anni. Th2Th1 Le misure che riflettono un incremento generale del carico di patologie infettive (family size, affidamento ad asili nido) identificano quei bambini il cui sistema immunitario si svilupperà positivamente con risposte di tipo Th1 (LPS e mRNA virali inducono risposte Th1 via IL-12 prodotta da APC)Le misure che riflettono un incremento generale del carico di patologie infettive (family size, affidamento ad asili nido) identificano quei bambini il cui sistema immunitario si svilupperà positivamente con risposte di tipo Th1 (LPS e mRNA virali inducono risposte Th1 via IL-12 prodotta da APC) Th1Th2

22 Infezioni Virali e Asma Virus respiratoriVirus respiratori Infezioni virali e asma: fattore di rischio o fattore protettivo?Infezioni virali e asma: fattore di rischio o fattore protettivo? –Meccanismi Virus respiratori e riacutizzazioni asmaticheVirus respiratori e riacutizzazioni asmatiche –Meccanismi

23 Riacutizzazioni asmatiche Scarso controllo della malattia Fattori ambientali –Infezioni virali –Allergeni –Inquinamento –Infezioni batteriche –Stress –Esercizio fisico –Esposizione professionale

24 Riacutizzazioni asmatiche e Virus Positive virus detection No virus detected Children Johnston BMJ 1995;310:1225Adults Corne, Lancet 2002 Rhinovirus in più del 60% dei casi.

25 Sinergismo tra Virus e Allergia Sensitised++ Sensitised Exposed++ Exposed Virus + Virus OR for asthma admission (Green, Custovic, Johnston, Woodcock et al. BMJ 2002) ** *

26 Infezioni Virali e Asma Virus respiratoriVirus respiratori Infezioni virali e asma: fattore di rischio o fattore protettivo?Infezioni virali e asma: fattore di rischio o fattore protettivo? –Meccanismi Virus respiratori e riacutizzazioni asmaticheVirus respiratori e riacutizzazioni asmatiche –Meccanismi a)Funzionalità respiratoria b)Immunologia c)Infiammazione d)Biologia molecolare

27 Infezioni sperimentali: localizzazione del RV nei bronchi Il Rhinovirus infetta le basse vie aeree Papadopoulos NG, Papi A, Johnston SL J Infect Dis 2000

28 Meccanismi: Funzione airway reactivity late asthmatic reaction (Lemanske, J Clin Invest 1989)RV infection increases airway reactivity and predisposes to develop late asthmatic reaction after antigen challenge (Lemanske, J Clin Invest 1989) immediate and late allergic responsesRV infection increases the severity of immediate and late allergic responses after segmental antigen bronchoprovocation (Calhoun, J Clin Invest 1994) FEV1FEV1 decreased significantly after Rv16 infections (Grunberg, AJRCCM 1999).

29 Meccanismi: Immunologia In vitro: –A defective type 1 response to rhinovirus in atopic asthma. (Papadopoulos, Papi, Johnston et al. Thorax 2002) In vivo: –RV infection in atopic subjects is associated to low Th1/Th2 antiviral responses (Gern 2000 AJRCCM)

30 Neutrophils activation chemotaxis Eosinophils survival, chemotaxis T lymphocytes activation, chemotaxis virus Macrophages NK cells activation IL-8, Gro IL-1, MIP-1, MCP-1, TNF GM-CSF, Eotaxin, RANTES, MIP-1 RANTES, IL-6 IFN, MIP-1 MHC I, ICAM- 1,VCAM-1 IFN Meccanismi: Infiammazione

31 In pazienti asmatici le infezioni da RV inducono una infiammazione eosinofilica prolungata a livello della mucosa bronchialeIn pazienti asmatici le infezioni da RV inducono una infiammazione eosinofilica prolungata a livello della mucosa bronchiale (Fraenkel et al. AJRCCM 1995) Aumentati livelli di proteina cationica degli eosinofili sono presenti nello sputo di soggetti con infezione da RVAumentati livelli di proteina cationica degli eosinofili sono presenti nello sputo di soggetti con infezione da RV (Grunberg et al. AJRCCM 1997) Meccanismi: Infiammazione

32 Infiammazione: Molecole di Adesione Lespressione di ICAM-1 è aumentata sullepitelio bronchiale di pazienti asmaticiLespressione di ICAM-1 è aumentata sullepitelio bronchiale di pazienti asmatici Lespressione di ICAM-1 sullepitelio bronchiale aumenta dopo challenge specifico (Vignola, Am Rev Respir Dis 1993) (Bentley et al. JACI 1993)

33 Papi, Johnston J Biol Chem 1999 Grunberg, et al Clin Exp Allergy 2000 ICAM-1 è il recettore cellulare del 90% dei RV ICAM-1 è il recettore cellulare del 90% dei RV RV aumenta lespressione di ICAM-1 RV aumenta lespressione di ICAM-1 Infiammazione: Molecole di Adesione

34 Meccanismi: Biologia Molecolare Meccanismi: Biologia Molecolare Rhinovirus ICAM-1 Oxidant formation (Papi A. et al. FASEB J 2002) xx Reducing agents I-kB degradation NF-kB (Papi A. et al. J Infect Dis 2000)

35 Infezioni Virali e Asma Virus respiratoriVirus respiratori Infezioni virali e asma: fattore di rischio o fattore protettivo?Infezioni virali e asma: fattore di rischio o fattore protettivo? –Meccanismi Virus respiratori e riacutizzazioni asmaticheVirus respiratori e riacutizzazioni asmatiche –Meccanismi a)Funzionalità respiratoria b)Immunologia c)Infiammazione d)Biologia molecolare – infettività.

36 Conclusions AGGIORNAMENTO DELLE LINEE GUIDA SULLASMA BRONCHIALE Modena, ottobre 2004 Infezioni virali ed asma - Ruolo paradosso nella insorgenza della malattia - Trigger delle riacutizzazioni - Meccanismi patogenetici e possibili target farmacologici


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