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Immunopatologia 1. Trapianti e rigetto. Il trapianto è un intervento di chirurgia che prevede la sostituzione di una componente di un organismo vivente.

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1 Immunopatologia 1. Trapianti e rigetto

2 Il trapianto è un intervento di chirurgia che prevede la sostituzione di una componente di un organismo vivente (tessuto, organo od insiemi complessi), in quanto malfunzionante, con l'omologa, funzionante, espiantata da altro individuo. Trapianto: definizione (1)

3 Si identificano quindi due fasi ed individui coinvolti: 1. il prelievo del tessuto/organo/sistema da un soggetto detto donatore 2. il successivo trapianto della stessa parte su di un soggetto detto ricevente Trapianto: definizione (2)

4 Tipi di trapianto Isotrapianto (detto anche autotrapianto): Trapianto di tessuto da uno stesso individuo (es. cute da un distretto allaltro dello stesso soggetto) Omotrapianto: trapianto di tessuto od organo fra 2 individui identici (gemelli monovulari) Allotrapianto: trapianto di tessuto od organo fra 2 individui della stessa specie ma non identici (90% dei trapianti eseguiti in clinica) Xenotrapianto: trapianto di tessuto od organo tra 2 individui di specie diversa (es. maiale vs uomo).

5 Trapianti nella pratica clinica Cornea Rene Cuore Polmone o cuore/polmone Fegato Midollo osseo Cute Osso, cartilagini, vasi sanguigni, insiemi complessi (arti).

6 I meccanismi di identificazione, distinzione e reazione da parte di un singolo organismo/individuo delle proprie cellule e tessuti rispetto a quelli di altri, sia della stessa specie che di specie diverse, sono largamente presenti sin dai phylum più bassi della scala evolutiva e vanno comunemente sotto il nome di istocompatibilità. Alla loro base ci sono per lo più molecole espresse sulla superficie delle cellule che permettono il riconoscimento reciproco alle cellule dello stesso individuo senza reazioni avverse. Sono determinate geneticamente (geni di istocompatibilità, i sistemi di istocompatibilità) Il mancato riconoscimento da parte di questi sistemi molecolari porta allattivazione di una serie di meccanismi che determinano la distruzione della sostanza/cellula/tessuto Rappresentano quindi il limite da superare per lattecchimento di qualsiasi trapiato e la base molecolare del rigetto del trapianto stesso Sistemi molecolari di riconoscimento individuale e rigetto dei trapianti

7 Basi genetiche ed immunologiche del rigetto dei trapianti Studi nei modelli animali

8 La pelle di un topo inbred trapiantata in un altro topo dello stesso ceppo non comporta rigetto Trapianto Accettato Basi genetiche del rigetto dei trapianti (1) Studi su topi inbred – Ogni individuo inbred ha lo stesso set di geni Donatore: ceppo ARicevente: ceppo A Donatore: ceppo BRicevente: ceppo A Trapianto Rigettato La pelle di un topo inbred trapiantata in un altro topo di ceppo diverso determina rigetto del trapianto

9 Ibridi F1 (un set di alleli da ciascun genitore) A x B I topi del ceppo F1 (A x B) sono immunologicamente tolleranti sia al trapianto da parte di A che di B Ceppi parentali A B X A x B Trapianto accettato A B La pelle dei ceppi F1 (A x B) porta antigeni che sono riconosciuti come estranei dai ceppi parentali Basi genetiche del rigetto dei trapianti (2) Studi su topi ibridi F1 – Ogni individuo F1 porta le variati geniche di entrambi gli inbred Trapianto rigettato

10 6 mesi Il rigetto dei trapianti e dovuto ad una risposta immune antigene-specifica con memoria immunologica Basi Immunologiche del rigetto dei trapianti Rigetto primario della cute es. 10 giorni Rigetto secondario della cute es. 3 giorni Rigetto primario della cute es. 10 giorni Topo naive Ly Trasferimento dei linfociti dal topo primed

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12 Sommario ad interim Osservazioni dai modelli animali Il trapianto di pelle tra diversi ceppi di topi mostra che il rigetto o laccettazione e dipendente dalla genetica di ciascun ceppo: Lautotrapianto o lisotrapianto non viene mai rigettato Lallotrapianto viene sempre rigettato Il rigetto e una forma di immunita specifica con memoria

13 Il rigetto dei trapianti nelluomo

14 Genetica del rigetto del trapianto nelluomo (sistemi clinicamente rilevanti) GenotipoFenotipoPresenza anticorpi naturali OOOAnti-A, -B AA o AOAAnti-B BB o BOBAnti-A AB Assenti A. Sistema ABO B. Sistema Maggiore di Istocompatibilità (Human Leukocyte Antigen – HLA) Geni del HLA di classe I e IIEreditarietà dei geni del HLA in una famiglia

15 Tre loci HLA classe I – (HLA-A, HLA-B, e HLA-C), – un individuo può esprimere fino a sei differenti molecole HLA class I (per ogni antigene ci saranno quelli derivati dalla madre e dal padre). Tre loci HLA classe II – HLA-DR, HLA-DP e HLA-DQ, – un individuo può esprimere fino a sei differenti molecole HLA class II (per ogni antigene ci saranno quelli derivati dalla madre e dal padre). In altre parole 12 possibili differenti loci. Polimorfismo: più di 600 peossibili alleli per ogni antigene (626 per HLA-B, 470 per DRB e 349 per HLA-A). The extensive polymorphism means that there can be more than 600 possible versions (alleles) of each antigen (there are at least 626 different alleles for HLA-B, other antigens are less polymorphic, with 470 DRB and 349 HLA-A alleles, see Appendix 1).Appendix 1 Body_ID: P Genetica del rigetto del trapianto nelluomo Genetica del rigetto del trapianto nelluomo B. Sistema Maggiore di Istocompatibilità (Human Leukocyte Antigen – HLA)

16 Rilevanza dei sistemi ABO ed HLA nei diversi trapianti ABOHLAAltro CorneaNon necessario ReneABO compatibiliHLA matching; mismatch di HLA classe II più rilevante che di HLA classe I Assenza di anticorpi contro HLA classe I CuoreABO compatibiliHLA matching non richiesto ma studi retrospettivi indicano importanza di HLA classe II Preferenziale assenza di anticorpi contro HLA classe I Polmone o cuore/polmone ABO compatibiliHLA matching non richiesto ma studi retrospettivi indicano importanza di HLA classe II Preferenziale assenza di anticorpi contro HLA classe I FegatoABO compatibiliHLA matching classe I Midollo osseoABO compatibiliHLA matching (solo HLA identici preferenzialmente od almeno un HLA aploidentico) Assenza di anticorpi contro HLA classe I e II (solo per donatori non familiari)

17 Indagini pre-trapianto per stabilire listocompatibilita donatore-ricevente Determinazione del gruppo sanguigno ABO Tipizzazione HLA-A, -B, -C, -DR (-DQ e –DP) ad alta risoluzione (Identificazione in banca dati soggetti riceventi del/i soggetti compatibili in caso di allotrapianto tra non familiari). Più alto è il numero delle non compatibilità (mismatched) più elevata la probabilità di rigetto. Presenza nel ricevente di anticorpi contro il donatore

18 Influenza della tipizzazione MHC sulla sopravvivenza del trapianto Da RI Lechler HLA and diseases, 1998

19 Rigetto del trapianto Si parla di rigetto quando il sistema immunitario di un paziente che è stato sottoposto a trapianto attacca il nuovo organo, riconoscendolo come non-self.

20 Timing del rigetto di trapianto Il rigetto puo avvenire in momenti diversi dopo il trapianto. In base al tempo in cui avviene il rigetto, che puo orientare sul meccanismo di rigetto, possiamo distingure: Rigetto iperacuto (da qualche minuto a poche ore) Rigetto acuto (da qualche giorno a poche settimane) Rigetto cronico (dopo alcuni mesi fino a diversi anni dopo)

21 Rigetto iperacuto Rapido Risulta dalla presenza di anticorpi circolanti preformati contro gli antigeni dei gruppi sanguigni ABO od allo antigeni sulle cellule endoteliali Determina attivazione del complemento trombosi/danno vascolare ischemia rigetto Irreversibile Molto raro se il test di cross-matching e negativo

22 Nel trapianto iperacuto, anticorpi preformati reattivi contro lendotelio vascolare attivano il complemento e deterninano una rapida trombosi intravascolare e necrosi della parete dei vasi A. Rigetto iperacuto di un allo trapianto di rene con danno endoteliale, sono visibili piastrine e trombi di trombina, e una iniziale infiltrazione di neutrofili nel glomerulo Meccanismi immunologici del rigetto iperacuto

23 Rigetto acuto Da 3 giorni a sei mesi dopo il trapianto ~90% sono cellulo mediati e di piu semplice trattamento 5-10% sono anticorpo mediati Rigetto Vascolare acuto: IgG per Allo-Ags sulle cellule endoteliali lisi diretta necrosi del vaso Ricetto Cellulare acuto: citotossicita mediata da linfociti T/macrofagi necrosi del parenchima Sintomi spesso presenti e dovuti al rilascio di citochine (TNF, IL-1 & 2, etc.)

24 B Rigetto Acuto di un rene con cellule infiammatorie nel tessuto connettivo intorno ai tubuli e tra le cellule epiteliali dei tubuli. Nel rigetto acuto, linfociti CD8+ reattivi per alloantigeni sulle cellule endoteliali e parenchimali mediano il danno verso questo tipo di cellule. Inoltre anticorpi alloreattivi formati dopo il trapianto possono contribuire al danno vascolare. C Rigetto Acuto di un rene con una reazione infiammatoria distruttiva dellendotelio di un arteria. Meccanismi immunologici del rigetto acuto

25 Rigetto Cronico Avviene gradualmente nellarco di mesi od anni E caratterizzato da una fibrosi progressiva e perdita della struttura e funzione dellorgano trapiantato Leziologia e probabilmente multifattoriale: meccanismi immuni (Ab e cellulo-mediata) & non-immuni, tossicita ai farmaci, ischemia cronica, ripetuti attacchi di rigetto acuto

26 D. Rigetto Cronico in un trapianto di rene con ateriosclerosi del trapianto. Il lume del vaso e sostituto da un accumulo di cellule di muscolo liscio e da tessuto connettivo dellintima del vaso. Nel rigetto cronico con laterosclerosi del trapianto, il danno alle pareti dei comporta la proliferazione dellintima dei muscoli lisci e la proliferazione cellulare della lamina. Queste lesioni sono causate dalla reazione cronica di tipo DTH verso alloantigeni delle pareti dei vasi. Meccanismi immunologici del rigetto cronico

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28 Meccanismi immunologici del rigetto di trapianto

29 Riconoscimento diretto degli alloantigeni

30 Riconoscimento indiretto degli alloantigeni

31 Basi molecolari del riconoscimento diretto delle molecole MHC allogeniche (NORMALE)

32 Basi molecolari del riconoscimento diretto delle molecole MHC allogeniche. Le cellule T riconoscono con bassa affinità le MHC allogeniche che sono numerose sulle cellule del trapianto.

33 Basi molecolari del riconoscimento: le MHC allogeniche possono presentare peptidi self derivati dalla proteine dellospite ed il complesso MHC-Allo Pept-Self attiva i linfociti T

34 Prevenzione e trattamento del rigetto di trapianto Riduzione dellimmunogenicità del trapianto Soppressione della risposta immunitaria del ricevente Induzione di tolleranza nel ricevente

35 Terapia immunosoppressoria nel trapianto e complicazioni Lintroduzione della terapia con immunosoppressori ha largamente aumentato la sopravvivenza post trapianto riducendo il rischio di rigetto. Rimango numerosi complicazioni alluso degli immunosopressori, soprattutto per la conseguente aumentata suscettibilita alle infezioni

36 OKT3, Thymoglobulin cyclosporine, tacrolimus Glucocorticoids Zenapax, Simulect Rapamune Cellcept, azathioprine Cellular Proliferation Progression into Cell Cycle IL-2 Receptor IL-2 IL-2 Gene Promotion Dephosphorylation of NFAT Activated Calcineurin T Cell Receptor Alloantigen

37 Influenza della ciclosporina sulla sopravvivenza del trapainto

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40 IFNγ IL-4 DC IL-2 Treg Th IL-10 TGF-β Self-response Not-self response Treg IFN IL-4 DC IL-2 Th IL-6 CD4 + CD25 + Foxp3 + Regulatory T cells Attività regolatoria: In vivo: Prevenzione di disordini autoimmuni Induzione della tolleranza ad allo-antigeni Inibizione del rigetto dei tumori In vitro: Inibizione dellattivazione delle cellule T

41 Lo sviluppo di terapie basate sullinduzione della tolleranza che possano sostituire luso di immunosoppressori (responsabili a lungo andare di tumori e infezioni) costituisce uno dei principali obiettivi della ricerca sui trapianti. Numerose evidenze dimostrano lassociazione tra la presenza di una cospicua popolazione di cellule Treg e linduzione della tolleranza al trapianto Infectious tolerance : trasferimento della tolleranza da parte delle Treg di un ospite tollerante alle cellule T di un altro ricevente ( le Treg conferiscono capacità soppresorie alle CD25+Foxp3- convertendole in CD25+Foxp3+) Treg in trasplantation Deplezione CD25 post-trapianto conversione tolleranza in rigetto cronico e rigetto cronico in acuto. Due tipi di presentazione nel trapianto Pathway diretto: presentazione da parte delle cellule del trapianto. Pathway indiretto: presentazione da parte delle cellule dellospite. Studi in vivo dimostrano limportanza della presentazione indiretta nellinduzione della tolleranza.

42 Sakaguchi 2005 Traslantation Proceedings Studio condotto su pazienti pediatrici LTX non trattati con immunosoppressori da almeno 6 mesi (CTRL= age matched healty children e LTX trattati con immunosopp.) CD4 + CD25 high in PBMC dei LTX senza immunosoppressori CD4 ricevente poco responsive a Allo-Ag s donatore comparate a 3rd Treg ???? Deplezione Treg: CD4 proliferano di più ma sono sempre ipo-resp. a Allo-Ag s donatore Le Treg non sono responsabili dellipo-resp Le Treg sopprimono la risposta in modo donor-specifico e quindi nel sito del trapianto prevengono il rigetto in assenza di immunosoppressori CD25+ e CD25- del ricevente incubate per 7gg con PBMCs irradiati del donatore

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45 Il trapianto di midollo e la graft versus host disease

46 Trapianto di midollo A. Immunoricostituzione del paziente trapiantato di midollo

47 Graft Versus Host Disease (GVHD) (1) La malattia del trapianto contro lospite (graft versus host disease - GVHD) è la forma di rigetto nel trapianto di midollo. Per il tipo di trapianto, le cellule immunitarie derivate dal midollo del donatore, forniscono una risposta esagerata aggredendo il sistema immuntario della persona, riconoscendolo come corpo estraneo. Si manifesta più di frequente in trapianti di midollo tra non familiari, ma è frequente anche in soggetti che hanno ricevuto il midollo da consanguinei diversi solo per antigeni minori di istocompatibilita.

48 Poiche nel trapianto di midollo vi è una fase di immunoricostituzione che precede comunque sempre la GVHD si osservano due forme: La forma acuta della GVHD che si osserva nei primi 100 giorni del trapianto, si manifesta con morte delle cellule epiteliali di cute, fegato e tratto gastrointestinale con sintomi correlati come diarrea, emorragia, ittero ed eruzioni cutanee. Se la morte cellulare è molto estesa, questa GVHD può essere mortale per il paziente trapiantato La forma cronica invece se decorre dopo tale periodo. Essa è caratterizzata da fibrosi e atrofia degli stessi organi colpiti anche dalla GHVD acuta, senza evidente morte cellulare acuta. Può inoltre coinvolgere i polmoni causando obliterazione delle vie aree e può essere fatale. Graft Versus Host Disease (GVHD) (2)

49 Meccanismi alla base della GVHD (1) Si possono distinguere 5 fasi tra di loro sovrapposte nello sviluppo della GVHD 1. Il trattamento radioterapico di condizionamento pretrapianto di midollo puo determinare danno tissutale. 2. A questo segue una fase di attivazione della risposta contro le proteine dei tessuti danneggiati da parte dei linfociti del donatore. ¾. Ne consegue una proliferazione dei linfociti T e di richiamo di altre cellule infiammatorie 5. I linfociti T citotossici attaccano le cellule dellospite causando danno tissutale.

50 Meccanismi alla base della GVHD (2)


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