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MALATTIE DA MUTAZIONI DINAMICHE - Elevata espansione di sequenze ripetute, per lo più triplette, ma anche tetra e pentanucleotidi - Instabilità meiotica.

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Presentazione sul tema: "MALATTIE DA MUTAZIONI DINAMICHE - Elevata espansione di sequenze ripetute, per lo più triplette, ma anche tetra e pentanucleotidi - Instabilità meiotica."— Transcript della presentazione:

1 MALATTIE DA MUTAZIONI DINAMICHE - Elevata espansione di sequenze ripetute, per lo più triplette, ma anche tetra e pentanucleotidi - Instabilità meiotica e mitotica (mosaicismo somatico) oltrepassata una certa lunghezza (valore soglia di ripetizioni) - Superata la soglia normale malattie da espansione di triplette - Grado di instabilità circa proporzionale alla lunghezza del tratto ripetuto, diminuisce in presenza di interruzioni o imperfezioni del tratto ripetuto mutazioni dinamiche - Linstabilità aumenta con la lunghezza dellespansione quindi il rischio di presentare la malattia aumenta di generazione in generazione anticipazione - Meccanismo di produzione di espansioni per mismatched hairpin

2 MALATTIE DA MUTAZIONI DINAMICHE Replication slippage per formazione di forcina non appaiata (mismatched hairpin)

3 SINDROME DEL CROMOSOMA X FRAGILE (FRAGILE X-SYNDROME, FRAXA) Ritardo mentale associato al cromosoma X. (Sulla X presenti 90 geni associati a ritardo mentale). FRAXA: forma più comune: prevalenza 1:4000 per i maschi, 1:6000 per le femmine. Fragilità in Xq27.3

4 SINDROME DEL CROMOSOMA X FRAGILE (FRAGILE X-SYNDROME, FRAXA)

5 SINDROME DEL CROMOSOMA X FRAGILE (FRAGILE X-SYNDROME, FRAXA) - I fratelli delle portatrici sono sani in proporzione superiore allatteso; i figli delle portatrici sono affetti in proporzione attesa (Paradosso di Sherman); gli affetti aumentano con il passare delle generazioni (anticipazione). - Espansione della tripletta CGC nel 5UTR del gene FMR1. Alleli normali: 6-50 triplette; premutazione ; mutazione completa Femmine moderatamente affette in funzione della percentuale dellX non mutato inattivato. - La premutazione si trasforma in mutazione completa durante la gametogenesi femminile.

6 MALATTIE DA MUTAZIONI DINAMICHE ESPANSIONI DI RIPETIZIONI IN SEQUENZE GENICHE NON CODIFICANTI

7 ESPANSIONI DI RIPETIZIONI IN SEQUENZE GENICHE CODIFICANTI (CAG)n = poliglutammine MALATTIE DA MUTAZIONI DINAMICHE

8 ESPANSIONI DI RIPETIZIONI IN SEQUENZE GENICHE CODIFICANTI PER TRATTI DI POLIALANINA

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11 MECCANISMI PATOGENETICI PROTEIN LOSS-OF-FUNCTION: non cè prodotto genico o è insufficiente PROTEIN GAIN-OF-FUNCTION: prodotto proteico alterato, acquisto di nuove funzioni ed interazioni proteiche; formazione di aggregati che producono danno cellulare RNA GAIN-OF-FUNCTION: lespansione in tratto non codificante produce mRNA non tradotto che risulta dannoso per la cellula

12 Brouwer JR et al BioEssays 31: 71-83

13 SINDROME DEL CROMOSOMA FRAGILE (FRAGILE X-SYNDROME, FRAXA) Gene FMR1 altamente espresso nei neuroni regola la traduzione di mRNA dendritici regolando la trasmissione sinaptica. Mutazione completa: >200 (CCG) nel promotore. Aumento della metilazione e diminuzione della acetilazione degli istoni silenziamento trascrizionale PROTEIN LOSS-OF-FUNCTION

14 COREA DI HUNTINGTON Si manifesta tra i 35 e 50 anni: < 20 anni: variante giovanile (fenotipo più grave) > 60 anni: variante senile (fenotipo più attenuato) Atrofia progressiva dello striato (nucleo caudato e putamen) Trasmissione: AD, 5-10 casi ogni individui Sintomi motori Movimenti goffi Lievi difficoltà movimenti oculari Lievi movimenti incontrollabili Perdita coordinazione movimenti volontari Movimenti involontari di tutta la muscolatura, perdita di muscolatura e peso Progressione nel tempo

15 COREA DI HUNTINGTON Sintomi cognitivi Rallentamento capacità intellettive Deficit cognitivi Demenza Sindromi psichiatriche (maniaco-depressive, alterazione della personalità) Morte dopo circa anni dallinsorgenza per complicazioni cardiache e polmonari. Nessuna terapia disponibile Progressione nel tempo

16 Gene: 67 esoni, 200 kb; Proteina: 3144 aa, 350 kD Espressa nei neuroni e localizzata nel citoplasma associata a microtubuli e in vescicole sinaptiche. Coinvolta in numerosi processi cellulari, interagisce con oltre 200 proteine. PROTEIN GAIN-OF-FUNCTION: lespansione determina una proteina con un numero elevatissimo di glutammine (polyQ) che esercitano a livello cellulare un effetto dominante negativo. Precipitazione sotto forma di aggregati insolubili

17 DISTROFIA MIOTONICA DI TIPO 1 (DM1) Malattia AD Espansione della tripletta CTG nel 3UTR del gene DMPK Prodotto un mRNA espanso tossico che forma struttura a forcina e sequestra RNA- binding proteins che regolano lo splicing di altri trascritti: RNA GAIN-OF-FUNCTION


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