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1 Vie di penetrazione nellorganismo per uno xenobiotico presente nellambiente o negli alimenti: attraverso la cavità orale e lapparato digerente attraverso.

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Presentazione sul tema: "1 Vie di penetrazione nellorganismo per uno xenobiotico presente nellambiente o negli alimenti: attraverso la cavità orale e lapparato digerente attraverso."— Transcript della presentazione:

1 1 Vie di penetrazione nellorganismo per uno xenobiotico presente nellambiente o negli alimenti: attraverso la cavità orale e lapparato digerente attraverso le cavità nasali e lapparato respiratorio attraverso la cute

2 2 ASSORBIMENTO ATTRAVERSO LA CAVITA ORALE E IL TRATTO GASTROINTESTINALE Nelladulto la superficie assorbente della cavità orale è circa 0,02 m 2, quella dello stomaco circa 0,05 m 2 e quella della mucosa intestinale circa 100 m 2 CAVITA ORALE ESOFAGO STOMACO DUODENO ILEO COLON RETTO VENE CAVE VENA PORTA FEGATO Vasi linfatici

3 3 ASSORBIMENTO ATTRAVERSO LAPPARATO RESPIRATORIO La superficie assorbente negli alveoli è pari a circa 90 m 2 Negli alveoli polmonari la quantità di sostanza (gas o vapore) inspirata nellunità di tempo V (alv)ins è espressa come il prodotto tra la sua concentrazione nellaria inspirata C aria e la ventilazione alveolare I alv (pari a circa 5 litri/min in soggetti adulti a riposo) V (alv)ins = C aria I alv Nei primi atti inspiratori la sostanza si distribuisce immediatamente nello spazio alveolare e nel sangue secondo il proprio coefficiente di distribuzione sangue/aria Successivamente, la quantità di sostanza che raggiunge lorganismo nellunità di tempo attraverso il sangue è data dal prodotto tra la concentrazione della sostanza nello spazio alveolare C alv, e il flusso sanguigno nei polmoni F p (circa 6,3 litri/min a riposo) V ass = C alv F p C alv è a sua volta rappresentata dallespressione: C alv = C aria [I alv / (I alv + F p )]

4 4 ASSORBIMENTO ATTRAVERSO LA PELLE La superficie assorbente della pelle (nelladulto) è circa 1,7 m 2 La velocità di assorbimento attraverso la pelle può essere descritta come il prodotto tra la differenza di concentrazione della sostanza sui due lati della cute C s e la costante di permeabilità della sostanza stessa k p J = k p C s J = quantità di sostanza che permea la cute per unità di superficie e di tempo [dimensioni: quantità /(superficie tempo)] K p = costante di permeabilità (dimensioni: lunghezza/tempo) C s = differenza di concentrazione della sostanza sui due lati della cute (dimensioni: quantità/volume) Poiché la concentrazione sottocutanea è piccola, la relazione si riduce a: J = k p C s(est) La diffusione attraverso la pelle può avvenire: - per passaggio attraverso le cellule (transcellulare), tra cellule contigue (intercellulare), nei canali delle ghiandole sudoripare e sebacee (transghiandolare) e attraverso il follicolo pilifero (transfollicolare)

5 5 VIE DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI VIE ENTERALI orale, sublinguale, rettale VIE PARENTERALI transdermica, inalatoria, endovenosa, intramuscolare, sottocutanea, intradermica, endorachidea - Effetto localizzato (topico) - Effetto sistemico

6 6 VIA ENDOVENOSA PRO CONTRO 1)nei casi di emergenza 1) non adatta per veicoli oleosi 2)adatta per grandi volumi 2) facile insorgenza di reazioni 3)permette di regolare la dose indesiderate in base alla risposta 3) deve essere effettuata sotto 4) consente la somministrazione controllo medico di sostanze irritanti (infusione) VIA SOTTOCUTANEA (assorbimento rapido o lento a seconda del tipo di preparazione) PRO CONTRO 1)adatta per sospensioni 1) solo piccoli volumi 2)adatta per preparati a 2) dolore e necrosi con sostanze rilascio controllato irritanti VIA INTRAMUSCOLARE (assorbimento rapido o lento a seconda del tipo di preparazione) PRO CONTRO 1)adatta per somministrazione 1) dolore con sostanze irritanti sistemica di farmaci idrofili

7 7 VIA ORALE (assorbimento più lento dei precedenti e molto variabile) PRO CONTRO 1) via comoda ed economica 1) biodisponibilità irregolare 2) generalmente sicura 2) compliance variabile 3) interazione con alimenti VIA SUBLINGUALE (assorbimento rapido) PRO CONTRO 1) assenza di metabolismo 1) incertezza nel dosaggio di primo passaggio 2)utile in casi di emergenza VIA INALATORIA (assorbimento molto rapido) PRO CONTRO 1)utile in anestesia generale 1) richiede luso di un erogatore 2) utile in casi di emergenza

8 8 LA FARMACO/TOSSICOCINETICA STUDIA IL MOVIMENTO DI UNO XENOBIOTICO ALLINTERNO DELLORGANISMO ASSORBIMENTODISTRIBUZIONE ELIMINAZIONE METABOLISMOESCREZIONE Le quattro fasi farmacocinetiche

9 farmaco / tossicocinetica: parte descrittiva 9 Meccanismi di attraversamento delle membrane biologiche DIFFUSIONE PASSIVA - avviene secondo gradiente di concentrazione - è regolata da grado di ionizzazione grado di lipo/idrosolubilità grandezza molecolare

10 farmaco / tossicologia: parte descrittiva 10 Liposolubilità 1) La tendenza di un farmaco a distribuirsi tra la fase acquosa e quella lipidica può essere espressa come il rapporto tra le concentrazioni del farmaco stesso nelle due fasi quando il sistema ha raggiunto lequilibrio Questo rapporto prende il nome di coefficiente di ripartizione olio / acqua Tanto più grande è il coefficiente di ripartizione di un farmaco, tanto più facilmente esso penetrerà per diffusione passiva attraverso i lipidi di membrana Grandezza molecolare 2) La diffusione di un farmaco attraverso le membrane biologiche è inversamente proporzionale alla grandezza molecolare

11 farmaco / tossicologia: parte descrittiva 11 Grado di ionizzazione Le molecole nella forma ionizzata non attraversano le membrane lipidiche

12 farmaco / tossicocinetica: parte descrittiva 12 Meccanismi di attraversamento delle membrane biologiche FILTRAZIONE avviene attraverso pori o giunzioni intercellulari PINOCITOSI / FAGOCITOSI

13 farmaco / tossicocinetica: parte descrittiva 13 Meccanismi di attraversamento delle membrane biologiche TRASPORTO FACILITATO avviene secondo gradiente di concentrazione mediato da carrier non richiede consumo energetico TRASPORTO ATTIVO avviene contro gradiente di concentrazione mediato da carrier richiede consumo energetico

14 farmaco / tossicologia: parte descrittiva 14 PLASMA (~ 3 litri) FLUIDO EXTRACELLULARE (~ 11 litri) FLUIDO INTRACELLULARE (~ 28 litri) 4% del peso totale 16%del peso totale 40% del peso totale TOTALE FLUIDI CORPOREI ~ 42 litri (equivalente a circa il 60% del peso totale di un individuo adulto di 70 Kg) Il volume totale del SANGUE (plasma + fluido intracellulare degli eritrociti) è pari a circa 6 litri Il VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE (V d ) è il volume di fluido che uno xenobiotico potrebbe occupare se la quantità totale presente nellorganismo fosse in soluzione ad una concentrazione uguale a quella plasmatica (uno xenobiotico che, allequilibrio, è uniformemente distribuito nellacqua corporea, ha un V d pari a 0,6 litri/Kg)

15 farmaco / tossicocinetica: parte descrittiva 15 La velocità con cui uno xenobiotico si distribuisce tra il sangue e i vari compartimenti tessutali e lentità della distribuzione stessa dipendono da diversi fattori: il flusso ematico ed il volume di ciascun compartimento la capacità dello xenobiotico di superare le barriere tra sangue e compartimento tessutale il legame dello xenobiotico con le proteine plasmatiche il legame dello xenobiotico con componenti tessutali

16 farmaco / tossicocinetica: parte descrittiva 16 Le ALBUMINE costituiscono il 50% delle proteine plasmatiche, presentano 100 gruppi carichi e legano principalmente gli anioni organici La 1-glicoproteina acida possiede un sito di legame per molecole basiche LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE Il grado di legame di uno xenobiotico alle proteine plasmatiche è generalmente espresso dal rapporto (o percentuale) tra [legato] e [totale] nel plasma: [B] / [F] + [B] = 1 / 1 + ([F]+k)/(n[P]) [B] = concentrazione di farmaco legato [F] = concentrazione di farmaco libero [P] = concentrazione delle proteine n = numero di siti di legame su ogni proteina k = costante di dissociazione del legame Si dice che uno xenobiotico è fortemente legato alle proteine quando il rapporto è > 0,9 (90%) Per rapporti < 0,2 (20%) si dice che lo xenobiotico è scarsamente o per nulla legato alle proteine

17 farmaco / tossicologia: parte descrittiva 17 BIOTRASFORMAZIONE avviene soprattutto nel fegato, ma anche nellintestino, nei reni e nei polmoni la funzione principale del metabolismo è quella di trasformare le sostanze lipofile (che vengono eliminate con difficoltà dallorganismo) in composti idrofili facilmente eliminabili Le reazioni di trasformazione non producono necessariamente composti biologicamente inattivi: alcuni farmaci (profarmaci) sono in grado di produrre effetti biologici solo dopo la biotrasformazione, così come alcune sostanze possono dare origine a metaboliti tossici elettrofili in seguito ad attivazione metabolica (bioattivazione)

18 farmaco / tossicologia: parte descrittiva 18 FASE I DEL METABOLISMO Nelle reazioni della fase I del metabolismo (ossidazione, riduzione, idrolisi, deaminazione ossidativa) vengono addizionati o resi disponibili gruppi funzionali nel composto di partenza FASE II DEL METABOLISMO Nelle reazioni della fase II del metabolismo (coniugazione), gruppi funzionali del composto di partenza o di un metabolita della fase I vengono coniugati con molecole endogene quali acido glucuronico, acido acetico, aminoacidi, zolfo, glutatione

19 farmaco / tossicocinetica: parte descrittiva 19 REAZIONI DI FASE I Metabolismo ossidativo M P450 FMO MAO POD ADH ALDH Alcani X Alcheni X Aromatici, benzenici X Aromatici, policiclici X Alcoli X X - Aldeidi X X Fenoli X - - X - - Amine primarie X - X X - - Amine secondarie X X - X - - Amine terziarie X X Idrazine X X Tiocomposti X X - X - - M P450 = monoossigenasi citocromo P-450 dipendenti, localizzate nel reticolo endoplasmatico, permettono allorganismo di ossidare praticamente tutte le sostanze organiche FMO = monoossigenasi flavina dipendenti, localizzate nel reticolo endoplasmatico MAO = monoaminoossidasi, localizzate nei mitocondri POD = perossidasi dipendenti da acqua ossigenata ADH = alcol deidrogenasi, enzima epatico citosolico ALDH = aldeide deidrogenasi, localizzata nel citosol e nei mitocondri

20 farmaco / tossicocinetica: parte descrittiva 20 Le monoossigenasi citocromo P-450 dipendenti catalizzano lintroduzione di un atomo di ossigeno nella molecola di substrato, mentre laltro atomo di ossigeno viene ridotto ad acqua dal cofattore NADPH Sono possibili due tipi di reazione: IDROSSILAZIONE R-H + O 2 + NADPH + H + R-O-H + H 2 O + NADP + OSSIGENAZIONE DI UN ETEROATOMO R-X + O 2 + NADPH + H + R-X=O + H 2 O + NADP +

21 farmaco / tossicologia: parte descrittiva 21 REAZIONI DI FASE II Le reazioni di coniugazione possono essere suddivise in due tipi: la coniugazione di composti elettrofili (con glutatione) la coniugazione di composti nucleofili (con lacido UDP-glucuronico, con il 3-fosfoadenosin-5- fosfosolfato, con lacetil-CoA, con la S-adenosilmetionina, con la glicina e la glutamina) Glutatione-coniugazione E una reazione catalizzata dallenzima glutatione S transferasi (GSH-S transferasi), localizzato sia nel citosol che nel reticolo endoplasmatico. La GSH-S transferasi forma un legame tioetere tra un atomo di C fortemente elettrofilo del substrato e il gruppo sulfidrilico del glutatione. Il glutatione è il tripeptide -glutamilcisteinilglicina. Nella forma ossidata diventa glutatione disolfuro (GSSG). Glu Cys Gly

22 farmaco / tossicologia: parte descrittiva 22 I GSH-coniugati vengono poi degradati nei reali prodotti di eliminazione, gli acidi mercaptanici

23 farmaco / tossicologia: parte descrittiva 23 Glucuronazione Nella reazione di glucuronazione lacido D-glucuronico viene trasferito sui gruppi funzionali di alcoli alifatici e aromatici, acidi carbossilici, amine e idrossilamine, amidi e tioli, con formazione di O-, N-, S- e C- glucuronidi. Il co-substrato della reazione è lacido UDP-glucuronico che viene sintetizzato in due tappe dal D- glucosio-1-P:

24 farmaco / tossicologia: parte descrittiva 24 Solfatazione Il co-substrato della reazione di solfatazione, catalizzata dallenzima citosolico solfotransferasi, è la 3- fosfoadenosina-5-fosfosolfato (PAPS), che si forma in due reazioni ATP-dipendenti da solfato inorganico:

25 farmaco / tossicologia: parte descrittiva 25 Acetilazione I substrati di questa reazione sono amine aromatiche, arilidrossilamine, idrazine, idrazidi e solfonamidi. La reazione è catalizzata dalla N-acetiltransferasi, enzima citosolico e mitocondriale e il co-substrato è lacetil-CoA Coniugazione con aminoacidi Alcuni acidi carbossilici possono essere trasformati in amidi per coniugazione con gli aminoacidi glicina e glutamina. La reazione è catalizzata dallenzima ATP-dipendente acido CoA ligasi che si trova nel citosol e nei mitocondri

26 farmaco / tossicocinetica: parte descrittiva 26 la principale via di escrezione degli xenobiotici è la via renale gli xenobiotici possono essere escreti anche attraverso la bile, laria espirata, il sudore, il latte ULTRAFILTRAZIONE ESCREZIONE RIASSORBIMENTO TUBULARE SECREZIONE TUBULARE ATTIVA acidi basi

27 farmaco / tossicocinetica: parte quantitativa 27 - t k abs VELOCITA DI ASSORBIMENTO dD / dt = - Dk abs D t = D 0 e D = dose D 0 = quantità di xenobiotico presente al tempo zero nel sito di ingresso/somministrazione D t = quantità di xenobiotico presente al tempo t nel sito di ingresso/somministrazione t = tempo k abs = costante di assorbimento Poiché D t = D 0 – Q t la quantità di xenobiotico assorbita al tempo t ( Q t ) sarà : Q t = D 0 - D 0 e Da cui: Q t = D 0 ( 1 - e ) Se t = allora e -, per cui Q = D 0

28 farmaco / tossicocinetica: parte quantitativa t Q t (%) Andamento temporale della quantità di xenobiotico assorbita (CINETICA DI PRIMO ORDINE)

29 farmaco / tossicocinetica: parte quantitativa 29 - t k el VELOCITA DI ELIMINAZIONE dM / dt = - M k el M t = M 0 e M 0 = quantità di xenobiotico presente nellorganismo al tempo zero M t = quantità di xenobiotico presente nellorganismo al tempo t t = tempo k el = costante di eliminazione

30 farmaco /tosicocinetica: parte quantitativa M t (%) t Andamento temporale della quantità di xenobiotico eliminata (CINETICA DI PRIMO ORDINE)

31 farmaco / tossicocinetica: parte quantitativa 31 EMIVITA (t 1/2 ) Indica il tempo necessario perchè la concentrazione di uno xenobiotico nellorganismo si riduca del 50% la emivita è il tempo t necessario perché il valore di M t / M 0 sia pari a 0,5 Se M t = M 0 e - t k el M t / M 0 = 1 / 2 = e ln 2 = t 1/2 k el t 1/2 = 0,693 / k el - t 1/2 k el

32 farmaco / tossicocinetica: parte quantitativa 32 VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE (V d ) E il volume di fluido che uno xenobiotico potrebbe occupare se la quantità totale presente nellorganismo fosse in soluzione ad una concentrazione uguale a quella plasmatica V d = dose / C 0 (unità di misura: litri/kg) C 0 = concentrazione plasmatica al tempo 0 CLEARANCE (CL) Corrisponde al volume di fluido che viene depurato dallo xenobiotico nellunità di tempo CL = k el V d (unità di misura: ml/min) k el = costante di eliminazione dello xenobiotico V d = volume apparente di distribuzione

33 farmaco / tossicocinetica: parte quantitativa 33 Tutti i parametri farmacocinetici si ricavano sperimentalmente dalla curva concentrazione plasmatica – tempo dopo somministrazione endovenosa dello xenobiotico C t = C 0 e ln (C t / C 0 ) = - t k el - t k el ln (C t / C 0 ) = - t (0,693 / t 1/2 ) 2,3 log (C t / C 0 ) = - t (0,693 / t 1/2 ) log (C t / C 0 ) = - (0,693 t / 2,3 t 1/2 ) log C t = log C 0 – t (0,301 / t 1/2 )

34 farmaco / tossicocinetica: parte quantitativa 34 la EMIVITA PLASMATICA si ottiene direttamente dalla pendenza della retta il valore di C 0 (intercetta sullordinata) consente di calcolare il VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE conoscendo il valore di t 1/2 è possibile calcolare la COSTANTE DI ELIMINAZIONE (K EL = 0,693 / t 1/2 ) la CLEARANCE PLASMATICA può essere calcolata conoscendo i valori di V d e K EL

35 farmaco / tossicocinetica: parte quantitativa 35 La BIODISPONIBILITA orale F OS è la frazione (o percentuale) della dose di xenobiotico che raggiunge la biofase dopo somministrazione orale F OS = AUC OS x dose EV / AUC EV x dose OS (calcolo della AUC con il metodo dei trapezoidi)


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