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Malattie poligeniche / multifattoriali fattori di rischio genetici + ambientali fattori di protezione genetici + ambientali FATTORI DI RISCHIO.

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Presentazione sul tema: "Malattie poligeniche / multifattoriali fattori di rischio genetici + ambientali fattori di protezione genetici + ambientali FATTORI DI RISCHIO."— Transcript della presentazione:

1 Malattie poligeniche / multifattoriali fattori di rischio genetici + ambientali fattori di protezione genetici + ambientali FATTORI DI RISCHIO

2 MALATTIE COMPLESSE (Poligeniche) MULTIFATTORIALI GENI AMBIENTE

3 Malattie complesse - Geni e ambiente Le malattie complesse sono controllate da diversi fattori genetici e ambientali, predisponenti e protettivi Quando il numero dei fattori o il tipo di interazione (additiva, moltiplicativa ) raggiunge la soglia critica, la malattia si manifesta Ogni fattore coinvolto ha un basso effetto fenotipico Numero di Fattori di Rischio Frequenza individui soglia

4 Diminuzione del rischio con il diminuire del grado di parentela con il probando per una malattia multifattoriale

5 Grado di parentela con il probando Frequenza (%) Aumento di rischio Frequenza di labioschisi in parenti di affetti Estraneo Fratelli Figli Zii Nipoti Cugini I x 40x 7x 7x 3x

6 Ereditarietà nelle malattie complesse famiglie in cui la malattia è più frequente, ma non secondo proporzioni fisse valutazione del rischio empirico di ricorrenza il rischio si riduce per parenti con grado di parentela > del 1°

7 prevalenza della malattia nei fratelli di malati prevalenza della malattia nella popolazione Es. diabete di tipo 1 AGGREGAZIONE FAMILIARE s = = 15 s =

8 MalattiaFrequenza Popolazione % Frequenza Fratelli % s Diabete tipo Malattia Celiaca Sclerosi Multipla Spondilite Anchilosante Morbo di Chron Lupus Schizofrenia Epilessia Labioschisi Palatoschisi Lussazione dellanca Malattia di Alzheimer Fibrosi Cistica AGGREGAZIONE FAMILIARE

9 ANALISI DI ASSOCIAZIONE CASO-CONTROLLO IDENTIFICAZIONE DEI GENI PREDISPONENTI

10 MALATI (casi)SANI (controlli) STUDIO DI ASSOCIAZIONE CASO- CONTROLLO Confronto frequenza alleli nei pazienti e controlli Polimorfismo Genetico

11 Pazienti (%)Controlli (%)pRR 7239< ASSOCIAZIONE HLA-DR3 E DIABETE DI TIPO 1 Frequenze fenotipiche

12 COINVOLGIMENTO GENI HLA IN MALATTIE AUTOIMMUNI

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14 MALATTIAALLELE ASSOCIATORR Spondilite Anchilosante B2790 Artropatia reattiva (es. Sindrome di Reiter) B2737 PsoriasiCw613 Malattia di BehcetB513.8 Morbo CeliacoDQ248 Artrite reumatoideDR44.2 Diabete di tipo 1DR33.3 DR46.4 Lupus Eritematoso Sistemico DR33 Malattia di GravesDR33.7 Miastenia GravisDR32.5 Sclerosi MultiplaDRB1*15013 Penfigo VolgareDR414 Associazione di alleli HLA con alcune malattie autoimmuni

15 E una volta trovati i geni di una malattia multifattoriale ? Rilevanza del contributo di ciascun gene in termini di RISCHIO GENETICO ? Utile come test predittivo / screening ?

16 UTILITA PRATICA DEI MARCATORI GENETICI IDENTIFICATI

17 HLA-DR3 o DR4 HLA-DR3 /DR4 RR: 15RR: 21 Controlli Pazienti DIABETE DI TIPO 1: ASSOCIAZIONE CON HLA-DR

18 CATEGORIARISCHIO (%) FRATELLO6 Fratello HLA identico15-20 Fratello HLA aploidentico5 Fratello HLA diverso1 VALORE PREDITTIVO DEI MARCATORI GENETICI DEL DIABETE DI TIPO 1 NELLE FAMIGLIE POPOLAZIONE0.4

19 HLA-DQ2 Controlli Pazienti ASSOCIAZIONE DELLA CELIACHIA CON HLA DQ2

20 CATEGORIARISCHIO (%) FRATELLO/FIGLIO 10 HLA + ~20 HLA - 0 VALORE PREDITTIVO DELLA TIPIZZAZIONE HLA NELLE FAMIGLIE POPOLAZIONE 0.5

21 ASSOCIAZIONE DI APOE con MORBO DI ALZHEIMER

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23 APOE Allele Frequencies in Controls and Individuals with ADAllele APOE Allele Allele Normal Controls (n=304) All Individuals with AD (n=233) Individuals with AD and Positive Family History of Dementia 1 (n=85) Family History e29.0%3.9%5.9% e376.5%60.5%48.2% e413.7%35.6%45.9%

24 APOE Genotypes in Controls and Individuals with ADGenotypes Modified from Jarvik et al (1996) Jarvik et al1996 APOE Genotyp e Normal Controls (n=304) All Individuals with AD (n=233) Individuals with AD and Positive Family History of Dementia 1 (n=85) Family History e2/e21.3%0% e2/e312.5%3.4%3.5% e2/e44.9%4.3%8.2% e3/e359.9%38.2%23.5% e3/e420.7%41.2%45.9% e4/e40.7%12.9%18.8%

25 705 persone con Alzheimer con >60 anni In presenza di E4 si abbassa letà di insorgenza

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27 Mayeux et al., NEJM 1998

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29 GENOTIPO SENSIBILITA SPECIFICITA E4/E4 14% 95% Mayeux et al., NEJM 1998

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