La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

PPPP SH2 ENZIMI: PLC Tirosin chinasi citoplasmatiche (Src) Fosfatidil inositolo 3-chinasi (mediante adattatore p85) Tirosin fosfatasi (SHP1/2) ADATTATORI:

Presentazioni simili


Presentazione sul tema: "PPPP SH2 ENZIMI: PLC Tirosin chinasi citoplasmatiche (Src) Fosfatidil inositolo 3-chinasi (mediante adattatore p85) Tirosin fosfatasi (SHP1/2) ADATTATORI:"— Transcript della presentazione:

1

2 PPPP SH2 ENZIMI: PLC Tirosin chinasi citoplasmatiche (Src) Fosfatidil inositolo 3-chinasi (mediante adattatore p85) Tirosin fosfatasi (SHP1/2) ADATTATORI: Grb2 Shc Nck IRS

3 Sos Lattivazione della fosfatidil inositolo 3-chinasi (PI3K) è un meccanismo centrale nella trasduzione del segnale da parte di recettori per fattori di crescita

4 PTEN PI3K (PtIns-3chinasi)

5 Tratta da Marks et al. Cellular Signal Processes, Garland Science Vi sono due principali modalità di attivazione di PI3K

6

7 Sos

8

9 GEFs AKT PDK Famiglia Tec small GTP-binding proteins Fosforilazione in Ser/Tre di proteine Fosforilazione in tirosina di proteine TRASDUZIONE DEL SEGNALE DA PARTE DI FOSFATIDILINOSITOLO 3 FOSFATO

10 Ras GEF Rho GEF G 13 Ser/Thr kinase associazione a lipidi Ca-dipendente Legame a calmodulina Ras binding

11

12 mTOR complex 2 (mTORC2) S473 fosfatasi (PHLLP)

13 AKT/PKB INIBITORE ATTIVO INIBIZIONE: -Ciclo cellulare -Trascrizione genica INIBITORE INATTIVO P ATTIVATORE ATTIVO ATTIVATORE INATTIVO P ATTIVAZIONE: -Apoptosi ATTIVATORE/INIBITORE INATTIVO ATTIVATORE/INIBITORE ATTIVO P ATTIVAZIONE:trascrizione genica INIBIZIONE: apoptosi

14

15 Figure 1-9 The sequential ultrastructural changes seen in necrosis (left) and apoptosis (right). In apoptosis, the initial changes consist of nuclear chromatin condensation and fragmentation, followed by cytoplasmic budding and phagocytosis of the extruded apoptotic bodies. Signs of cytoplasmic blebs, and digestion and leakage of cellular components. (Adapted from Walker NI, et al: Patterns of cell death. Methods Archiv Exp Pathol 13:18-32, Reproduced with permission of S. Karger AG, Basel.) Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September :26 PM) © 2005 Elsevier

16 Marzo 2008

17 Stimolo Segnale intracellulare Fase effettrice Apoptosi Rimozione corpi apoptotici apop1

18 Stimolo Segnale intracellulare Fase effettrice Apoptosi Rimozione corpi apoptotici apop2 Death Receptor dependent Death Receptor independent Formazione complessi adattatori/caspasi inattive Formazione complessi tra citocromo c rilasciato da mitocondri/adattatore citoplasmatico e caspasi inattiva Attivazione di caspasi iniziatrice Attivazione di caspasi iniziatrice Attivazione di caspasi effettrice Fagocitosi da parte di macrofgai

19

20 BLOCCANO MOMP (mitochondrial outer membrane permeabilization) Sono effettrici di MOMP Attivano Bax e Bak oppure inibiscono Bcl2

21 AIF: apoptosis inducing factor Endonucleasi G

22 AKT E INIBIZIONE APOPTOSI Bad P Sequestro nel citoplasma (legata a proteine ) FOXO P Sequestro nel citoplasma (legata a proteine ) Bad Induce MOMP FOXO Induce trascrizione di Bim Induce trascrizione di Fas ligando MDM2 P E nel citoplasma Migra nel nucleo p53 Ub Induce apoptosi attraverso Aumentata trascrizione di Noxa e Puma Degradazione

23 Ubiquitinilazione e degradazione proteine nel proteosoma Substrate protein Adaptor protein Tratta da Marks et al. Cellular Signal Processes, Garland Science

24 Tuberina* Amartina* * Mutate in una sindrome di tumori famigliari (sclerosi tuberosa): tumori benigni diffusi chiamati amartomi a livello di rene, polmone, cervello e cute. Inibiscono TSC2 e quindi attivano mTOR Attivano TSC2 e quindi inibiscono mTOR Fattore iniziante la traduzione GTP-binding protein GAPs mTORC1 RAS AKT e attivazione mTORC1

25

26 In the pathway (reviewed in ref. 7), receptor tyrosine kinases (RTKs) recruit IRS adaptor proteins that induce proper assembly of the p85/PIK3CA complex; the PIK3CA enzyme then phosphorylates phosphatidylinositol-4,5- bisphosphate (PIP2) to phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate (PIP3). (The enzyme PTEN normally reverses this process under appropriate circumstances.) PDK1 is then recruited to the cell surface by PIP3 and phosphorylates and activates AKT2; the activation of PAK4, a downstream step in the pathway, is dependent on PI(3)K signalling, presumably through AKT2. Members of the pathway highlighted in red were found to be genetically altered in the colorectal cancers examined here. Phosphate groups are indicated in yellow. Intermediates: IRS2, insulin-receptor substrate-2; PIK3CA, the phosphoinositide-3- kinase p110 catalytic subunit; PTEN, phosphatase-and-tensin homologue; PDK1, phosphoinositide-dependent protein kinase-1; AKT2, v-akt murine thymoma viral oncogene homologue-2 kinase; PAK4, p21-activated kinase 4. In circa il 40% dei tumori colon-rettali identificate mutazioni in uno dei geni facenti parte della via della PI3K

27 PI3K E I SUOI DOWNSTREAM TARGET REGOLANO NEGATIVAMENTE LAUTOFAGIA Lautofagia è caratterizzata dalla formazione di membrane a doppio strato che racchiudono cytosol o organelli cellulari e li veicolano a lisosomi dove vengono degradati

28

29 Leffetto di Warburg viene anche definito glicolisi aerobica perché definisce una condizione in cui – indipendentemente dalla presenza o meno di O 2 - la cellula utilizza preferibilmente la via glicolitica. PI3 kinase è implicata nella regolazione del metabolismo perché auemnta il trasporto di glucosio PI3 kinase è implicata nella regolazione del metabolismo perché auemnta il trasporto di glucosio

30 Laumentato trasporto di glucosio da parte delle cellule tumorali viene utilizzato per visualizzarle mediante fluorodesossiglucosio radioattivo mediante positron emission tomography (PET) T=tumore K=kidney (reni) B=bladder (vescica)

31 HKs: esochinasi; PFK1/2: fosphofruttochinasi; G6PD: glucosio-6-fosfato deidrogenasi; PHGDH: fosfoglicerato deidrogenasi PK2: isoforma M2 di piruvato chinasi; LDH-A: Lattico deidrogenasi. Da Hamanka and Chandel, J. Exp Med 13/02/2012 PKM2 è maggiormente espressa in cellule tumorali, è meno attiva di PKM1 e la sua bassa attività favorisce accumulo di precursori utilizzati per la sintesi di nucleotidi, aminoacidi e fosfolipidi LDH è iperespressa in cellule proliferanti (il gene codificante è regolato da Myc) PFK1 è inibito da ATP, ma cellule proliferanti esprimono maggiori quantità di PFK2 che forma un attivatore allosterico di PFK1 (F, 2, 6-BP) Cellule neoplastiche over-esprimono GLUT-1 e attivazione Via PI3K/AKT induce aumentata espressione di GLUT-4 PHGDH è overespresso in alcuni tipi di tumori e necessario per la loro crescita

32 Gain-of-function Loss-of-function Carcinomi a piccole cellule del polmone Carcinomi a piccole cellule del polmone Tumori gastrointestinali dello stroma/Melanomi/ Leucemie mieloidi Tumori gastrointestinali dello stroma/Melanomi/ Leucemie mieloidi Tumori ossei/Vescicali/Della cervice uterina

33 Published by AAAS J. Baselga Science 312, (2006) Fig. 1. First- and second-generation tyrosine kinase inhibitors for cancer treatment Sindrome ipereosinofilica Membro di famiglia erbB di recettori per fattori di crescita (comprende EGF-R e altri). Gene amplificato nel 25% dei tumori mammari primari di tipo invasivo Ab monoclonale

34 Current approaches to inhibit signalling through ERBB2 include antibody binding and inhibition of tyrosine kinase activity. a | The antibody trastuzumab binds directly to domain IV of the extracellular region of ERBB2, suppressing ERBB2 signalling activity, preventing cleavage of the extracellular domain74 and marking tumour cells that overexpress ERBB2 for further immunological attack through antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity. b | Pertuzumab, another ERBB2-specific monoclonal antibody, binds to domain II of the extracellular region of ERBB2. As this region contains the dimerization domain, pertuzumab binding prevents ERBB2 from forming dimers with its signalling partners a key step in ERBB2-mediated signalling. c | The antibody–drug conjugate trastuzumab– DM1 consists of trastuzumab conjugated to the anti- microtubule agent DM1 (a maytansine derivative). After binding to ERBB2, trastuzumab–DM1 is internalized and DM1 is released into the cell to exert its cytotoxic effects. d | ERBB2-specific binding by antibodies with bispecific or trispecific selectivity for cytotoxic effector cells can mark tumour cells that overexpress ERBB2 for immunological destruction. e | Inhibition of the activity of the ERBB2 tyrosine kinase domain with agents such as lapatinib also prevents ERBB2-dependent signalling. f | Heat shock protein 90 (HSP90) controls the stability of the nascent and mature forms of ERBB2 and several downstream signalling components, including RAF1 and AKT1 (for reviews, see Refs. Inhibition of HSP90 activity results in ubiquitylation and proteasomal degradation of both ERBB2 and its downstream signalling partners, thereby abrogating the activity of the relevant signalling pathway.


Scaricare ppt "PPPP SH2 ENZIMI: PLC Tirosin chinasi citoplasmatiche (Src) Fosfatidil inositolo 3-chinasi (mediante adattatore p85) Tirosin fosfatasi (SHP1/2) ADATTATORI:"

Presentazioni simili


Annunci Google