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Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (II).

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Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (II).

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1 Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (II)

2 Fosfatidil- Inositolo 3 Chinasi (PI-3K ) Fosfatidilinositolo- 3 Fosfato Le subunità attivano una isoforma specifica di fosfatidilinositolo 3-chinasi

3 p110 p101

4 Lisoforma gamma di PI3K svolge un ruolo essenziale nel movimento e reclutamento leucocitario in siti di flogosi

5

6

7 FRONT/LEADING EDGE REAR/UROPOD Focal contactat Focal adhesion

8

9 RhoGTPasi Actin polymerization and Myosin-mediated contractility receptors Enzymes, adaptors, enzyme regulators, scaffolds Activation of GEFs Proteins implicated in binding, nucleation, severing, stabilization of actin and in actin-myosin interaction and contractility

10 Ras GEF Rho GEF G 13 Ser/Thr kinase associazione a lipidi Ca-dipendente Legame a calmodulina Ras binding I GEFs presentano diversi domini che permettono di spiegare i loro diversi meccanismi di attivazione. La famiglia più numerosa è rappresentata dalla famiglia Dbl che presenta un DH (Dbl homology) e un PH domain. Una nuova famiglia di GEFs per Cdc42/Rac (le proteine DOCK) non presenta invece i domini DH/PH pur legandosi a PIP3.

11 Guanine nucleotide Exchange Factor GTPase Activating Protein Guanine nucleotide Dissociation Inhibitor

12 Ras Rho Rab Arf Sopravvivenza e Proliferazione cellulare Riorganizzazione del citoscheletro, Adesione, Movimento, Trascrizione genica Traffico di membrana Neosintesi di PtIns (4,5)P 2 Attivazione di Fosfolipasi D Riorganizzazione del citoscheletro PRINCIPALI FAMIGLIE DI SMALL GTP-BINDING PROTEINS E LORO FUNZIONI

13

14 Forme di organizzazione del citoscheletro di actina Lamellopodio/i stress fibers Filopodio/i focal adhesions/ focal contacts

15 AGGREGAZIONE PRIMARIA ADESIONE SECREZIONE GRANULI AGGREGAZIONE SECONDARIA GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTI IIb 3 RILASCIO DI AGGREGANTI ENDOGENI AGGREGANTI ESOGENI LATTIVAZIONE PIASTRINICA DIPENDE FORTEMENTE DALLA STIMOLAZIONE DI RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G TRIMERICHE

16 TROMBINA CATECOLAMINE ( 2Rs) PAF TROMBINA PAF GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTI IIb 3 TROMBOXANO A2 ADP SECREZIONE GRANULI AGGREGAZIONE PRIMARIA AGGREGAZIONE SECONDARIA TROMBINA CATECOLAMINE ( 2Rs) PAF COLLAGENE VWF

17 ADESIONE GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTI IIb 3 AGGREGAZIONE PRIMARIA TROMBOXANO A2 SECREZIONE GRANULI AGGREGAZIONE SECONDARIA TROMBINA CATECOLAMINE ( 2Rs) ADP PAF TROMBINA PAF TROMBINA CATECOLAMINE ( 2Rs) ADP PAF - ASPIRINA E ALTRI FANS -

18 Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) tradizionali Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib ESPRESSA COSTITUTIVAMENTE NELLA GRAN PARTE DEI TESSUTI INDOTTA DA CITOCHINE PRO-INFIAMMATORIE, MA COSTITUIVAMENTE ESPRESSA NELLENDOTELIO

19 G iG z P2Y12 ADP Epinephrine 2A -AR G q ADP P2Y1 TXA 2 TP / PAR-1/4 Thrombin G 12/13 Thrombin PAR-1/4 TXA 2 TP /

20 G iG z P2Y12 ADP Epinephrine 2A -AR G q ADP P2Y1 TXA 2 TP / PAR-1/4 Thrombin G 12/13 Thrombin PAR-1/4 TXA 2 TP / Adenylate Cyclase: cAMP PI3K (via ) PLC (via ) PLC Rho PTKs, PLC

21 NO

22 KGD/RGD mimetic bivalirudin Usati in PCI: Percutaneous coronary intervention prasugrel

23 Uno dei meccanismi di spegnimento della trasduzione del segnale dipendente da proteine G trimeriche è linternalizzazione del recettore

24 Prima di mediare linternalizzazione, larrestina lega proteine che possono trasdurre il segnale


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