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CARCINOMA DELL’ENDOMETRIO

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Presentazione sul tema: "CARCINOMA DELL’ENDOMETRIO"— Transcript della presentazione:

1 CARCINOMA DELL’ENDOMETRIO
SANGUINAMENTI UTERINI IN MENOPAUSA E CARCINOMA DELL’ENDOMETRIO CARCINOMA DELL’ENDOMETRIO - CHEMIOTERAPIA - Lorenzo MAGGI DHO - NOSGDD

2 TUMORI ENDOMETRIO: DATI EPIDEMIOLOGICI
Incidenza e Mortalità incidenza •17/ donne mortalità 1,5/ donne AIRT

3 TUMORI ENDOMETRIO: DATI EPIDEMIOLOGICI
Incidenza e Mortalità AIRT RTT

4 TUMORI ENDOMETRIO: FATTORI DI RISCHIO
Clinico-epidemiologici • Familiarità, Età, Razza bianca • ESPOSIZIONE ESTROGENICA POTRATTA NON BILANCIATA (da progestinici) (oltre 3 aa di terapia estrogenica aumentano di 5 volte il rischio) • Menopausa tardiva - Menarca precoce • Obesità (prevalenza estrogenica) (rischio proporzionato a BMI) • Irregolarità ciclo mestruale (cicli anovulatori) • Uso di antiestrogeni (tamoxifene) • Nulliparità • Associazione con neoplasie ovaio, mammella, colon • Diabete • Calcolosi vie biliari • Ipertensione

5 TUMORI ENDOMETRIO: FATTORI DI RISCHIO
Tessutali • Citologici: - numero di ploidia - cellule in fase S - anomalie nucleari - alterazioni geniche/genomiche • Istologici: - grading, invasione vascolare - estensione rispetto al miometrio - estensione a cervice uterina • Stadiativi: - estensione a lnd, annessi, peritoneo, metastasi

6 CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA
TUMORI ENDOMETRIO CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA • Adenocarcinoma endometrioide - a differenziazione squamosa - villoghiandolare - secernente - cellule ciliate • Adenocarcinoma mucinoso • Adenocarcinoma sieroso • Adenocarcinoma a cellule chiare • Adenocarcinoma di tipo misto • Adenocarcinoma a cellule squamose • Adenocarcinoma a cellule transizionali • Adenocarcinoma a piccole cellule • Adenocarcinoma indifferenziato

7 CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA
TUMORI ENDOMETRIO CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA • Adenocarcinoma endometrioide - a differenziazione squamosa - villoghiandolare - secernente - cellule ciliate • Adenocarcinoma mucinoso • Adenocarcinoma sieroso • Adenocarcinoma a cellule chiare • Adenocarcinoma di tipo misto • Adenocarcinoma a cellule squamose • Adenocarcinoma a cellule transizionali • Adenocarcinoma a piccole cellule • Adenocarcinoma indifferenziato TIPO I estrogeno-dipendente 75-80% TIPO II estrogeno-indipendente 20-25%

8 CLASSIFICAZIONE STADIATIVA
TUMORI ENDOMETRIO CLASSIFICAZIONE STADIATIVA FIGO - TNM IA: limitato a endometrio IB: invasione miometriale < 50% spessore IC: invasione miometriale > 50% spessore IIA: interessamento delle ghiandole cervicali IIB: interessamento dello stroma cervicale IIIA: invasione della sierosa e/o degli annessi e/o citologia peritoneale + IIIB: metastasi vaginali IIIC: metastasi lnd pelvici e/o paraortici IVA: invasione della vescica e/o del tubo digerente IVB: metastasi a distanza e/o lnd inguinali J.Epidem.Biostatistics,,vol 6;2001

9 TUMORI ENDOMETRIO TERAPIA • CHIRURGIA • RADIOTERAPIA • CHEMIOTERAPIA ORMONOTERAPIA TERAPIA BIOLOGICA

10 TUMORI ENDOMETRIO TERAPIA TERAPIA NEOADIUVANTE (pre-chirurgia): • aumentare le probabilità di radicalità chirurgica per neoplasie con T () alto all’esordio (downstaging). • aumentare la probabilità di guarigione. TERAPIA ADIUVANTE (post-chirurgia radicale): • incrementare potenzialità curativa (guarigione) della chirurgia. • ridurre rischio di ripresa di malattia eliminando le micrometastasi. TERAPIA PALLIATIVA (CHIR, RXTER, CHTER): • terapia sintomatica delle complicanze. • ricerca la migliore qualità di vita consentita. • prolungamento della sopravvivenza • ritardo della progressione della malattia • ………

11 CLASSIFICAZIONE STADIATIVA
TUMORI ENDOMETRIO CLASSIFICAZIONE STADIATIVA FIGO - TNM % Sopravv 5 aa (%) 70,2 85-90 12,5 45-65 13,3 15 4 5 IA: limitato a endometrio IB: invasione miometriale < 50% spessore IC: invasione miometriale > 50% spessore IIA: interessamento delle ghiandole cervicali IIB: interessamento dello stroma cervicale IIIA: invasione della sierosa e/o degli annessi e/o citologia peritoneale + IIIB: metastasi vaginali IIIC: metastasi lnd pelvici e/o paraortici IVA: invasione della vescica e/o del tubo digerente IVB: metastasi a distanza e/o lnd inguinali J.Epidem.Biostatistics,,vol 6;2001

12 RAPPORTO STADIO - ISTOLOGIA
TUMORI ENDOMETRIO RAPPORTO STADIO - ISTOLOGIA % TIPO I TIPO II tot St. I-II 68,37 14,62 82,99 St. III-IV 11,58 5,43 17,01 79,95 20,05 100 J.Epidem.Biostatistics,,vol 6;2001

13 % TIPO I TIPO II tot St- I-II 68,37 14,62 82,99 St. III-IV 11,58 5,43
TUMORI ENDOMETRIO • CHEMIOTERAPIA • % TIPO I TIPO II tot St- I-II 68,37 14,62 82,99 St. III-IV 11,58 5,43 17,01 79,95 20,05 100

14 PLATINO - ANTRACICLINA - TAXOLO
TUMORI ENDOMETRIO QUALI CHEMIOTERAPICI Studio N° pazienti stadio Tipo Terapia RR % PFS mesi Sopr. Mediana (mesi) Horton 1982 56 58 avanzato recidivato ADR CAF 27 22 6,8 m Thigpen (GOG 48) 1994 132 144 AC 30 3,2 3,9 6,9 m 7,3 m Fleming (GOG 163) 2000 160 168 AP AT 40 44 7,2 6,0 12,4 m 13,6 m Fleming (GOG 177) 2002 131 130 TAP 33 57 5,3 8,3 12,1 m 15,3 m PLATINO - ANTRACICLINA - TAXOLO

15 TUMORI ENDOMETRIO ALTRI CHEMIOTERAPICI Studio Farmaci RR %
Sopravv. mediana PFS OS Tossicità Pierga 1996 5FU,ETO,CDDP 41 14 - +++ Sutton 1996 IFO 24,3 Pierga 1997 ADR 45 17 8 75%mielotox G3-G4 Moore 1999 ACT-D 12 Miller 2002 Topotecano 9 Van Wijk 2003 CBDCA 13 Long 2006 M-VAC vs AC 23 20 16,8 13,2 6,9 4 Ns Fracasso 2006 OHP 13,5 10,9 5,4

16 CHEMIOTERAPIA O RADIOTERAPIA
TUMORI ENDOMETRIO CHEMIOTERAPIA O RADIOTERAPIA Studio N° pazienti stadio Tipo Terapia PFS 5 aa O.S. ASCO 2001 81 Ic-IIIc CAP vs RxT 87% 82% JGOG 2006 192 193 82,1% 84% 87,1% 85,9% GOG 202 202 194 avanzato recidivato AP vs RxT 50% 38% 55% 42% BJC 172 173 CAP vs 63% 69% 66%

17 CHEMIOTERAPIA E RADIOTERAPIA:
TUMORI ENDOMETRIO CHEMIOTERAPIA E RADIOTERAPIA: … UNA O AMBEDUE • ILIADE: Studio Multicentrico Nazionale su: estensione dell'isterectomia (ILIADE-1) ruolo della linfadenectomia (ILIADE-2) la terapia adiuvante (ILIADE-3) (TORINO - A.O. REGINA MARGHERITA - S. ANNA) • RTOG 9905: “A Phase III Study of Adjuvant Postoperative Irradiation With or Without Cisplatin/Paclitaxel Chemotherapy following TAH/BSO for Patients with Endometrial Cancer. (RADIATION THERAPY ONCOLOGY GROUP - PHILADELPHIA)

18 TUMORI ENDOMETRIO TIPO I TERAPIA ADIUVANTE ITT - LUGLIO 2005

19 TUMORI ENDOMETRIO TIPO I TERAPIA ADIUVANTE ITT - LUGLIO 2005

20 TUMORI ENDOMETRIO TIPO II TERAPIA ADIUVANTE ITT - LUGLIO 2005

21 TIPO I TIPO II TUMORI ENDOMETRIO TERAPIA NEO-ADIUVANTE
TERAPIA PALLIATIVA ITT - LUGLIO 2005

22 TUMORI ENDOMETRIO • ORMONOTERAPIA • Studio N° pazienti stadio Tipo
RR % PFS MESI O.S. Reifenstein 1971 314 avanzato recidivato HPC 30 20 Rendina 1984 48 MPA 56 GOG-81 Thigpen 1999 145 144 MA 200 die MGA 1000 die 25 15 3,2 2,5 11,1 7

23 TUMORI ENDOMETRIO • ORMONOTERAPIA • Studio N° pazienti stadio Tipo
RR % PFS MESI O.S. Reifenstein 1971 314 avanzato recidivato HPC 30 20 Rendina 1984 48 MPA 56 GOG-81 Thigpen 1999 145 144 MA 200 die MGA 1000 die 25 15 3,2 2,5 11,1 7 GOG81-F Thigpen 2001 68 TAM 10 1,9 8,8 GOG-153 Fiorica 2000 TAM + MPA 27 2,7 14

24 TUMORI ENDOMETRIO • NUOVE TERAPIE • • ANTICORPI MONOCLONALI (…mab) • INIBITORI TIROSINA-KINASI (…inib)

25 Growth factors (e.g. EGF, amphiregulin TGFa)
WNT Cell ECM Growth factors (e.g. EGF, amphiregulin TGFa) Nuclear receptors (e.g. oestrogen) Survival factors (e.g. IGF1) Cytokines (e.g. ILs, IFNs) Death factors (e.g. FasL) Anti-growth factors (e.g. TGFb) GPCR ligands Frizzled Disheveled GSK-3b APC Tubulin TCF Integrins b-Cutenin b-Cutenin:TCF E-Cadherin CdC42 PI3K Rac Fak Cas Crk Src Fyn Shc NF1 Ras RTK Grb2 SOS Ral MEK MAPK MEKK PLC PKC Mos MKKs JNKs ELK Myc:Max Max:Max Fos JUN Abl 7-TMR Rho G-Prol Ad Cycl PKA CREB NF-kB NHR (e.g. ER) P13K Akt Akka IKB PTEN ? Stat 3.5 Bcl XL Caspase 9 Cytochrome C Jaks Bad Bid Mitochondria Bim, etc. Abnormality sensor Bcl 2 Cell Death (Apoptosis) Caspase 8 Fap FADD Bax ARF p53 MDM2 DNA damage Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E:CDK2 p21 p27 E2Fs Rb p16 Cycl D:CDK+ p15 Smads Cytokine R Decoy R Fas Surface Ag TGFbR HPVE7

26 Improved genetic and molecular
Translating research into cancer therapies Signal transduction Improved genetic and molecular techniques Innovative cancer therapies Cell-cycle control Angiogenesis Targets

27 TUMORI ENDOMETRIO • NUOVE TERAPIE •

28 Tumori solidi con espressione di EGFR
Neoplasie solide % EGFR positività Testa - collo 13-100 Colon - retto 25-80 Pancreas 21-50 Polmone 13-93 Esofago 88 Rene 50-90 Prostata 87 Vescica 20-75 Cervice / Utero 71-100 Ovaio 35-70 Mammella 14-91

29 ErbB Family of Tyrosine Kinase Receptors
TUMORI ENDOMETRIO • NUOVE TERAPIE • ErbB Family of Tyrosine Kinase Receptors Extracellular Domain (Binds Ligand) Four members: ErbB-1 (EGFR/HER1) ErbB-2 (HER2) ErbB-3 (HER3) ErbB-4 (HER4) TM Domain Cytoplasmic Domain (Kinase Activity)

30 ErbB Ligand Specificity
ErbB-1 (EGFR) HER2 ErbB-2 HER2/neu ErbB-3 HER3 ErbB-4 HER4 EGF ? Heregulin TGF-α (Neuregulin) HB EGF Amphiregulin Betacellulin Epiregulin Ligands Ligand binding EC Tyr-Kinase IC C-terminus

31 Receptor Activation Process
Ligand P P P Degradation or reexpression Cell-cycle progression P P Clathrin pit Survival Proliferation

32 ErbB Signaling Pathway
Ras Grb2 Sos Grb2 Shc Sos Raf PI3K Akt PTEN MEK1/2 mTOR FKHR p27 GSK3 BAD MAPK Cyclin D1, E Survival Proliferation Cell-cycle progression

33 Gadducci A. e coll: Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2006
TUMORI ENDOMETRIO • NUOVE TERAPIE • OLD AND NEW PERSPECTIVES IN THE PHARMACOLOGICAL TREATMENT OF ADVANCED OR RECURRENT ENDOMETRIAL CANCER: HORMONAL THERAPY, CHEMOTHERAPY AND MOLECULARLY TARGETED THERAPIES Gadducci A. e coll: Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2006 … Mammalian target of the rapamycin (mTOR) inhibitors, epidermal growth factor receptor inhibitors (gefitinib, erlotinib, lapatinib, the monoclonal antibody cetuximab), imatinib, the monoclonal antibody trastuzumab, and the Clostridium perfrigens enterotoxin are currently under evaluation as molecularly targeted therapies for endometrial cancer.…… …….. Further investigations addressed to better understand the signal transduction pathways that are disregulated in endometrial carcinogenesis could identify novel biological targets suitable for tailored therapies.


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