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Lorenzo MAGGI 16-12-2006 DHO - NOSGDD CARCINOMA DELLENDOMETRIO - CHEMIOTERAPIA - SANGUINAMENTI UTERINI IN MENOPAUSA E CARCINOMA DELLENDOMETRIO SANGUINAMENTI.

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1 Lorenzo MAGGI DHO - NOSGDD CARCINOMA DELLENDOMETRIO - CHEMIOTERAPIA - SANGUINAMENTI UTERINI IN MENOPAUSA E CARCINOMA DELLENDOMETRIO SANGUINAMENTI UTERINI IN MENOPAUSA E CARCINOMA DELLENDOMETRIO

2 TUMORI ENDOMETRIO: DATI EPIDEMIOLOGICI Incidenza e Mortalità incidenza 17/ donne mortalità 1,5/ donne AIRT

3 TUMORI ENDOMETRIO: DATI EPIDEMIOLOGICI Incidenza e Mortalità AIRT RTT

4 TUMORI ENDOMETRIO: FATTORI DI RISCHIO Clinico-epidemiologici Familiarità, Età, Razza bianca ESPOSIZIONE ESTROGENICA POTRATTA NON BILANCIATA (da progestinici) (oltre 3 aa di terapia estrogenica aumentano di 5 volte il rischio) Menopausa tardiva - Menarca precoce Obesità (prevalenza estrogenica) (rischio proporzionato a BMI) Irregolarità ciclo mestruale (cicli anovulatori) Uso di antiestrogeni (tamoxifene) Nulliparità Associazione con neoplasie ovaio, mammella, colon Diabete Calcolosi vie biliari Ipertensione

5 TUMORI ENDOMETRIO: FATTORI DI RISCHIO Tessutali Citologici:- numero di ploidia - cellule in fase S - anomalie nucleari - alterazioni geniche/genomiche Istologici: - grading, invasione vascolare - estensione rispetto al miometrio - estensione a cervice uterina Stadiativi:- estensione a lnd, annessi, peritoneo, metastasi

6 TUMORI ENDOMETRIO CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA Adenocarcinoma endometrioide - a differenziazione squamosa - villoghiandolare - secernente - cellule ciliate Adenocarcinoma mucinoso Adenocarcinoma sieroso Adenocarcinoma a cellule chiare Adenocarcinoma di tipo misto Adenocarcinoma a cellule squamose Adenocarcinoma a cellule transizionali Adenocarcinoma a piccole cellule Adenocarcinoma indifferenziato

7 75-80% TIPO I estrogeno-dipendente TIPO II estrogeno-indipendente 20-25% TUMORI ENDOMETRIO CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA Adenocarcinoma endometrioide - a differenziazione squamosa - villoghiandolare - secernente - cellule ciliate Adenocarcinoma mucinoso Adenocarcinoma sieroso Adenocarcinoma a cellule chiare Adenocarcinoma di tipo misto Adenocarcinoma a cellule squamose Adenocarcinoma a cellule transizionali Adenocarcinoma a piccole cellule Adenocarcinoma indifferenziato

8 TUMORI ENDOMETRIO CLASSIFICAZIONE STADIATIVA FIGO - TNM IA:limitato a endometrio IB:invasione miometriale < 50% spessore IC:invasione miometriale > 50% spessore IIA:interessamento delle ghiandole cervicali IIB:interessamento dello stroma cervicale IIIA:invasione della sierosa e/o degli annessi e/o citologia peritoneale + IIIB:metastasi vaginali IIIC:metastasi lnd pelvici e/o paraortici IVA:invasione della vescica e/o del tubo digerente IVB:metastasi a distanza e/o lnd inguinali J.Epidem.Biostatistics,,vol 6;2001

9 TUMORI ENDOMETRIO TERAPIA CHIRURGIA CHIRURGIA RADIOTERAPIA RADIOTERAPIA CHEMIOTERAPIA CHEMIOTERAPIA ORMONOTERAPIA ORMONOTERAPIA TERAPIA BIOLOGICA

10 TERAPIA ADIUVANTE TERAPIA ADIUVANTE (post-chirurgia radicale): incrementare potenzialità curativa (guarigione) della chirurgia. ridurre rischio di ripresa di malattia eliminando le micrometastasi. TERAPIA NEOADIUVANTE TERAPIA NEOADIUVANTE (pre-chirurgia): aumentare le probabilità di radicalità chirurgica per neoplasie con T ( ) alto allesordio (downstaging). aumentare la probabilità di guarigione. TERAPIA PALLIATIVA (CHIR, RXTER, CHTER) TERAPIA PALLIATIVA (CHIR, RXTER, CHTER): terapia sintomatica delle complicanze. ricerca la migliore qualità di vita consentita. prolungamento della sopravvivenza ritardo della progressione della malattia ……… TUMORI ENDOMETRIO TERAPIA

11 TUMORI ENDOMETRIO CLASSIFICAZIONE STADIATIVA FIGO - TNM IA:limitato a endometrio IB:invasione miometriale < 50% spessore IC:invasione miometriale > 50% spessore IIA:interessamento delle ghiandole cervicali IIB:interessamento dello stroma cervicale IIIA:invasione della sierosa e/o degli annessi e/o citologia peritoneale + IIIB:metastasi vaginali IIIC:metastasi lnd pelvici e/o paraortici IVA:invasione della vescica e/o del tubo digerente IVB:metastasi a distanza e/o lnd inguinali % Sopravv 5 aa (%) 70, , , J.Epidem.Biostatistics,,vol 6;2001

12 TUMORI ENDOMETRIO RAPPORTO STADIO - ISTOLOGIA %TIPO ITIPO IItot St. I-II68,3714,6282,99 St. III-IV11,585,4317,01 tot79,9520,05100 J.Epidem.Biostatistics,,vol 6;2001

13 TUMORI ENDOMETRIO CHEMIOTERAPIA CHEMIOTERAPIA %TIPO ITIPO IItot St- I-II68,3714,6282,99 St. III-IV11,585,4317,01 tot79,9520,05100

14 TUMORI ENDOMETRIO Studio N° pazienti stadio Tipo Terapia RR % PFS mesi Sopr. Mediana (mesi) Horton avanzato recidivato ADR CAF ,8 m Thigpen (GOG 48) avanzato recidivato ADR AC ,2 3,9 6,9 m 7,3 m Fleming (GOG 163) avanzato recidivato AP AT ,2 6,0 12,4 m 13,6 m Fleming (GOG 177) avanzato recidivato AP TAP ,3 8,3 12,1 m 15,3 m PLATINO - ANTRACICLINA - TAXOLO QUALI CHEMIOTERAPICI

15 StudioFarmaciRR % Sopravv. mediana PFSOSTossicità Pierga 19965FU,ETO,CDDP Sutton 1996IFO24,3---- Pierga 1997 ADR 5FU,ETO,CDDP %mielotox G3-G4 Moore 1999ACT-D Miller 2002Topotecano9---- Van Wijk 2003CBDCA Long 2006 M-VAC vs AC ,8 13,2 6,9 4 -Ns Fracasso 2006OHP13,510,95,4-- TUMORI ENDOMETRIO ALTRI CHEMIOTERAPICI

16 TUMORI ENDOMETRIO Studio N° pazienti stadio Tipo Terapia PFS 5 aa O.S. 5 aa ASCO Ic-IIIc CAP vs RxT 87% 82% JGOG Ic-IIIc CAP vs RxT 82,1% 84% 87,1% 85,9% GOG avanzato recidivato AP vs RxT 50% 38% 55% 42% BJC Ic-IIIc CAP vs RxT 63% 69% 66% CHEMIOTERAPIA O RADIOTERAPIA

17 TUMORI ENDOMETRIO CHEMIOTERAPIA E RADIOTERAPIA: … UNA O AMBEDUE ILIADE: Studio Multicentrico Nazionale su: - estensione dell'isterectomia (ILIADE-1) - ruolo della linfadenectomia (ILIADE-2) - la terapia adiuvante (ILIADE-3) -(TORINO - A.O. REGINA MARGHERITA - S. ANNA) RTOG 9905: A Phase III Study of Adjuvant Postoperative Irradiation With or Without Cisplatin/Paclitaxel Chemotherapy following TAH/BSO for Patients with Endometrial Cancer. (RADIATION THERAPY ONCOLOGY GROUP - PHILADELPHIA)

18 TUMORI ENDOMETRIO TERAPIA ADIUVANTE ITT - LUGLIO 2005 TIPO I

19 TUMORI ENDOMETRIO TERAPIA ADIUVANTE ITT - LUGLIO 2005 TIPO I

20 TUMORI ENDOMETRIO TERAPIA ADIUVANTE ITT - LUGLIO 2005 TIPO II

21 TUMORI ENDOMETRIO TERAPIA NEO-ADIUVANTE ITT - LUGLIO 2005 TIPO I TIPO II TERAPIA PALLIATIVA

22 TUMORI ENDOMETRIO ORMONOTERAPIA ORMONOTERAPIA Studio N° pazienti stadio Tipo Terapia RR % PFS MESI O.S. MESI Reifenstein avanzato recidivato HPC30 20 Rendina avanzato recidivato MPA56 GOG-81 Thigpen avanzato recidivato MA 200 die MGA 1000 die ,2 2,5 11,1 7

23 TUMORI ENDOMETRIO ORMONOTERAPIA ORMONOTERAPIA Studio N° pazienti stadio Tipo Terapia RR % PFS MESI O.S. MESI Reifenstein avanzato recidivato HPC30 20 Rendina avanzato recidivato MPA56 GOG-81 Thigpen avanzato recidivato MA 200 die MGA 1000 die ,2 2,5 11,1 7 GOG81-F Thigpen avanzato recidivato TAM101,98,8 GOG-153 Fiorica avanzato recidivato TAM + MPA272,714

24 TUMORI ENDOMETRIO NUOVE TERAPIE NUOVE TERAPIE ANTICORPI MONOCLONALI (…mab) ANTICORPI MONOCLONALI (…mab) INIBITORI TIROSINA-KINASI (…inib) INIBITORI TIROSINA-KINASI (…inib)

25

26 Translating research into cancer therapies Targets Signal transduction Cell-cycle control Angiogenesis Innovative cancer therapies Improved genetic and molecular techniques

27 TUMORI ENDOMETRIO NUOVE TERAPIE NUOVE TERAPIE

28 Tumori solidi con espressione di EGFR Neoplasie solide% EGFR positività Testa - collo Colon - retto25-80 Pancreas21-50 Polmone13-93 Esofago88 Rene50-90 Prostata87 Vescica20-75 Cervice / Utero Ovaio35-70 Mammella14-91

29 ErbB Family of Tyrosine Kinase Receptors Four members: –ErbB-1 (EGFR/HER1) –ErbB-2 (HER2) –ErbB-3 (HER3) –ErbB-4 (HER4) Extracellular Domain (Binds Ligand) TM Domain Cytoplasmic Domain (Kinase Activity) TUMORI ENDOMETRIO NUOVE TERAPIE NUOVE TERAPIE

30 ErbB Ligand Specificity ErbB-1 (EGFR) HER2 ErbB-2 HER2/neu ErbB-3 HER3 ErbB-4 HER4 EGF?Heregulin TGF-α(Neuregulin)HB EGF AmphiregulinBetacellulin HB EGFEpiregulin Betacellulin Epiregulin Ligand binding Tyr-Kinase C-terminus EC IC Ligands

31 Receptor Activation Process Survival Proliferation Cell-cycle progression P P P P P P P P P P P P Ligand Clathrin pit Degradation or reexpression

32 ErbB Signaling Pathway Grb2 Sos Shc Grb2 Sos PI3K Akt Ras Raf MEK1/2 MAPK BAD SurvivalProliferation PTEN mTOR Cell-cycle progression FKHR GSK3 p27 Cyclin D1, E

33 TARGETED OLD AND NEW PERSPECTIVES IN THE PHARMACOLOGICAL TREATMENT OF ADVANCED OR RECURRENT ENDOMETRIAL CANCER: HORMONAL THERAPY, CHEMOTHERAPY AND MOLECULARLY TARGETED THERAPIES Gadducci A. e coll: Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2006 gefitinib, erlotinib, lapatinib cetuximabimatinibtrastuzumab Clostridium perfrigens enterotoxin … Mammalian target of the rapamycin (mTOR) inhibitors, epidermal growth factor receptor inhibitors (gefitinib, erlotinib, lapatinib, the monoclonal antibody cetuximab), imatinib, the monoclonal antibody trastuzumab, and the Clostridium perfrigens enterotoxin are currently under evaluation as molecularly targeted therapies for endometrial cancer.…… Further investigations …….. Further investigations addressed to better understand the signal transduction pathways that are disregulated in endometrial carcinogenesis could identify novel biological targets suitable for tailored therapies. TUMORI ENDOMETRIO NUOVE TERAPIE NUOVE TERAPIE


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