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Medicina Interna: futuro e prospettive Firenze, 18 giugno 2011 Ospedale San Giovanni di Dio Scompenso cardiaco diastolico Giovanni Maria Santoro S.C. Cardiologia.

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1 Medicina Interna: futuro e prospettive Firenze, 18 giugno 2011 Ospedale San Giovanni di Dio Scompenso cardiaco diastolico Giovanni Maria Santoro S.C. Cardiologia Ospedale San Giovanni di Dio Firenze

2 Donna di 78 anni Storia di ipertensione Ricovero per palpitazione insorta da alcune ore e dispnea progessivamente ingravescente Allingresso: PA 180/90 fibrillazione atriale tachicardica rantoli polmonari bilaterali Caso clinico

3 - incremento spessore parete del ventricolo sinistro - cavità ventricolare sinistra di dimensioni normali - dilatazione dellatrio sinistro - frazione di eiezione normale - congestione polmonare - cuore di dimensioni normali

4 Volume telediastolico (massimo) Volume telesistolico (minimo) Volume telediastolico – Volume telesistolico = Volume di eiezione 120 ml – 40 ml 80 ml = Volume di eiezione Volume telediastolico x 100 Frazione di eiezione 80 ml 120 ml 67% Volume telediastolico Volume telesistolico 120 ml 40 ml

5 VS normale Scompenso cardiaco con FE preservata disfunzione diastolica ipertrofia Scompenso cardiaco con FE ridotta disfunzione sistolica dilatazione

6 Patients with diastolic heart failure likely represent the largest group of patients with a cardiovascular disorder of substantial public health impact who have not been sistematically studied Am J Med, 2000 Diastolic Heart Failure: Miles to Go Before We Sleep Lynne W. Stevenson

7 Owan ET et al. NEJM 2006 Andamento temporale della prevalenza

8 prevalence % Prevalenza di scompenso cardiaco age mean > 50 - > England (Poole) Den. (Copen.) Spain (Asturias) Finland (Helsinki) Portugal (EPICA) > Nether. (Rotter.) 6.7 Sweden (Vasteras) 3.1 USA (CHS) Proportion with decreased LV systolic function Proportion with preserved LV systolic function

9 -Età avanzata > 65 anni -Sesso femminile -Ipertensione >>> cardiopatia ischemica -Comorbilità: diabete mellito, obesità, BPCO, IRC -FA spesso presente (talora parossistica e scatenante ICA) -Ipertrofia miocardica -Altre condizioni cardiache: stenosi aortica, cardiomiopatia ipertrofica, malattie infiltrative (amiloidosi, etc.), cardiomiopatia restrittiva (cardiomiopatia eosinofila, etc.) -Esordio spesso con EPA -Decorso clinico con episodi acuti ricorrenti intervallati da periodi di remissione con sintomi lievi Caratteristiche cliniche Lo scompenso cardiaco con FE preservata è predominantemente uno scompenso cardiaco acuto

10 Ahmed A et al: Am Heart J 2002 Varadarajan P et al: J Cardiac Fail, 2003 (n = 2.258) Smith GL et al: JACC 2003 prognosi migliore vs prognosi peggiore FE preservata vs FE ridotta

11 Meccanismi della disfunzione diastolica Borlaug B and Paulus WJ, 2010, Eur Heart J ridotta compliance diastolica lento rilasciamento VS

12 Nei pazienti con ipertrofia è presente una ridotta degradazione della matrice extracellulare a causa della downregulation delle metalloproteinasi e della upregulation degli inibitori tissutali delle metalloproteinasi Perivascular fibrosis Decrease coronary reserve Schwartzkopff B. Circulation 1993 Kozakova M. Hypertension 2003

13 Curve pressione-volume In presenza di unelevata pressione di riempimento VSx elevata pressione polmonare, sono sufficienti modeste variazioni della volemia per innescare uno stato di congestione polmonare

14 Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007 Diagnosi

15 Diagnosi di SC con FE preservata sintomi o segni di scompenso cardiaco FE preservata > 50% disfunzione diastolica gold standard di riferimento cateterismo cardiaco Pressione di riempimento VS P telediastolica VS >16 mmHg P capillare polmonare > 12 mmHg Doppler flusso transmitralico Doppler tissutale dimensioni atrio sinistro BNP o NT-proBNP

16 Doppler transmitralico Doppler tissutale E A E A S

17 E E Disfunzione diastolica E/E indice accurato di P riempimento VSx

18 E/E ratio PCWP (mm Hg) Nagueh SF, et al. J Am Coll Cardiol 1997 Il rapporto E/E correla con la PCWP Un E/E <8 indica normali pressioni di riempimento (<15 mmHg) Un E/E > 15 indica aumentate pressioni di riempimento Ommen, et al, Circulation 2000

19 2007 ESC Consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction Diastolic Heart Failure Reperti cliniciEF >50%Evidenza di disf. diastolica

20 Stessotrattamento?

21 Regressione dellipertrofia VSx nellipertensione essenziale Diuretics b-blockers Ca- antagonist Ca- antagonist ACE- inhibitors ACE- inhibitors ARBs -8% -6% -11% -10% -13% LV mass reduction (%) LV mass reduction (%) 80 randomized controlled trials 4,113 patients Klingbeil AU et al. Am J Med. 2003;115: Meta-analisi dei trial randomizzati controllati

22 Riduzione dellipertrofia VSx durante trattamento anti- ipertensivo e rischio di insorgenza di scompenso cardiaco Okin PM. Ann Intern Med. 2007;147: ipertrofia

23 Finalità del trattamento - controllare i sintomi - migliorare la prognosi

24 ridurre P riempimento VS diuretici, Ace-i/ARBs controllare la FC beta-blocc, calcioantag, digitale (FA) mantenere contrazione atriale CV per FA, antiaritmici controllare ipertensione art. farmaci anti-ipertensivi Trattamento dei sintomi dosaggi eccessivi di diuretici possono ridurre il riempimento ventricolare e causare riduzione della gettata e ipotensione il controllo eccessivo della FC può bloccare il più importante meccanismo del cuore ipertrofico per incrementare la gettata

25 Effetto sulla prognosi FE preservataFE ridotta

26 OPTIMIZE-HF Registry Effetto sulla prognosi FE preservataFE ridotta

27 Caso clinico Donna di 78 anni Storia di ipertensione Ricovero per palpitazione insorta da alcune ore e dispnea progessivamente ingravescente Allingresso: PA 180/90 fibrillazione atriale tachicardica rantoli polmonari bilaterali IN FASE ACUTA ridurre P. riempimento VS diuretici, Ace-i, nitrati ev contenere la FC beta-blocc, digitale (FA) mantenere contrazione atriale amiodarone ev, CVE ALLA DIMISSIONE ramipril 10 mg, amlodipina 10 mg, idroclorotiazide 25 mg, amiodarone 200 mg

28 Conclusioni Lo SC con FE preservata è un problema crescente di salute pubblica, rappresentando circa il 50% di tutti i pz con SC Nonostante i recenti progressi nella conoscenza della malattia, non esistono trattamenti di provata efficacia per migliorare la prognosi dei pazienti Il miglioramento dellaccuratezza diagnostica potrà consentire il riconoscimento precoce della malattia in modo da poter applicare il trattamento quando la probabilità di arrestare la progressione è maggiore Esistono numerosi nuovi approcci terapeutici finalizzati a contrastare le anomalie della fisiopatologia emodinamica e cellulare

29

30 Scompenso cardiaco diastolico Scompenso cardiaco con frazione di eiezione preservata HFpEF Scompenso cardiaco con frazione di eiezione ridotta HFrEF Scompenso cardiaco sistolico Disfunzione diastolica Definizione

31 Scompenso con frazione di eiezione ridotta Scompenso con frazione di eiezione conservata 2009 Focused Update to ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in Adults 2008 ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chronic and Acute Heart Failure Solo 3 pagine (su 90 pagine totali) sono dedicate allo scompenso con FE preservata Solo 1 pagina e mezza (su 55 pagine totali) è dedicata allo scompenso con FE preservata

32 Altri meccanismi Disfunzione sistolica a riposo aggravata dallesercizio Alterato accoppiamento ventricolo-vascolare Anormale vasodilatazione flusso-mediata indotta dallesercizio Incompetenza cronotropa Ipertensione arteriosa polmonare Fisiopatologia disfunzione diastolica alterato riempimento ventricolare alterato rilasciamento del VS ridotta compliance diastolica del VS La FE è un indice di performance globale di pompa Lalterata funzione delle fibre longitudinali può essere il singolo o più importante segno di disfunzione cardiaca nel HFpEF Una FE preservata indica soltanto che le fibre radiali (o cinconferenziali) del VS hanno compensato la disfunzione delle fibre longitudinali Pertanto una FE preservata non significa necessariamente che la funzione sistolica della pompa muscolare è normale

33 Nuovi Approcci terapeutici AGENTI CHE AUMENTANO LA PRODUZIONE DI CGMP BNP e NO aumentano la produzione di cGMP cGMP fosforila e attiva la proteina chinasi cGMP dipendente (PKG) PKG agisce favorevolmente su numerosi fattori di trascrizione convolti nellipertrofia, rigidità e compliance. Tsai EJ, 2009, Pharmacol Ther. Inibitori delle fosfodiesterasi tipo 5 (PDE5I) RELAX trial (Sildenafil vs Placebo) in corso Riduzione del catabolismo Tetraidrobiopterina (BH4) Studi pre-clinici positivi Riduzione della disaccoppiamento della ossido nitrico sintasi (NOS)

34 Nuovi Approcci terapeutici ALTRI Tsai EJ, 2009, Pharmacol Ther. Inibitori dellaldosterone Aldosterone ha un importante ruolo nella patogenesi della disfunzione diastolica Primi risultati sulla capacità di esercizio e il rapporto E/E con Spironolattone Inibitori della rho-kinasi Fasudil e Y hanno dato buoni risultati in animali NB: anche le statine sono inibitori rho-kinasi Farmaci Cronotropi negativi Per anni ritenuti utili ma ci sono dubbi: Ridurre la frequenza in normofrequenti agisce solo sulla diastasi Lincompetenza cronotropa è associata a riduzione della tolleranza allo sforzo Ivabradina trial in programmazione Beta-bloccanti SENIOR trial ha suggerito benefici ma non disegnato allo scopo Ranolazina suggerita, anche perché riduce il calcio intracellulare

35 Nuovi Approcci terapeutici Pacing atriale adattativo La riserva cronotropa è lunico meccanismo per aumentare la gittata RESET trial terminato per basso arruolamento ALTRI Modificazione della matrice extracellulare Alagebrium Chloride e ALT-711 rompono i ponti di glucosio nel collagene Anticorpi anti TGF-β riducono la produzione di collageno Nuove tecniche come la RM offrono possibilità di valutare lentità della fibrosi e quindi potenziali misure di outcome per questi farmaci Energia cellulare La disfunzione sistolica e diastolica è legata anche a anomalie nella disponibilità e utilizzo di energia cellulare (ATP) Nuove terapie volte a migliorare lutilizzo dellenergia sono in corso di valutazione

36 Fattori responsabili per lincremento della pressione diastolica VS Passive chamber stiffness Relaxation Diastolic pressure Asynchrony Ischemia Abnormal Ca ++ flux Cellular disarray Fibrosis Concentric hypertrophy Stiff titina Stiff titina

37 Curve pressione-volume

38 DISFUNZIONE SISTOLICA Borlaug B and Paulus WJ, 2010, Eur Heart J Funzione sistolica radiale e longitudinale Nello HFPEF la FE è conservata ma studi TDI dimostrano alterazioni della End-systolic elastance (Ees) Misura gold standard della contrattilità sulla curva pressione-volume Elevata nei pazienti con HFPEF, in cotnrasto con i dati TDI Probabilmente legato a rigidità sistolica

39 Accoppiamento ventricolo-vascolare Disfunzione vascolare Borlaug B and Paulus WJ, 2010, Eur Heart J Disfunzione endoteliale Disfunzione endoteliale proporzionale con lintensità dei sintomi (razionale per luso di NO in terapia) Arterial elastance – Ea Elevata elasticità arteriosa (Arterial elastance – Ea) che Ees sono elevate in tandem causando un sistema ad alto guadagno dove ogni cambiamento del precarico e del postarico determinano notevole variabilità dei valori pressori. Ipertensione polmonare

40 Incompetenza cronotropa Ridotta riserva cardiovascolare Borlaug B and Paulus WJ, 2010, Eur Heart J

41 DIAGNOSI Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007 VALUTAZIONE INVASIVA DELLA DISFUNZIONE DIASTOLICA Costante di tempo di rilasciamento del ventricolo sinistro Costante di tempo di rilasciamento del ventricolo sinistro (τ) > 48 ms Pressione telediastolica del ventricolo sinistro Pressione telediastolica del ventricolo sinistro > 16 mmHg Pressione di incuneamento capillare media Pressione di incuneamento capillare media > 12 mmHg Indice di rigidità diastolica del ventricolo sinistro Indice di rigidità diastolica del ventricolo sinistro > 0.27

42 DIAGNOSI Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007 FLUSSO DOPPLER TRANS MITRALICO

43 DIAGNOSI Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007 FLUSSO DOPPLER TRANS MITRALICO Numerosi studi hanno dimostrato un outcome variabile degli indici in termini di predittività dellHFPEF La presenza della pseudonormalizzazione (non esistente con il TDI) è una forte limitazione Combinare il Doppler transmitralico con il flusso nelle vene polmonari ha un buon valore predittivo Tuttavia lutilizzo del flusso transmitralico non è più raccomandato in prima battuta ma: solo quando le misurazioni eseguite con il TDI sono elevate ma non diagnostiche in presenza di elevati livelli di peptide natriuretico

44 DIAGNOSI Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007 TISSUE DOPPLER IMAGING (TDI) E/Esi correla direttament con le pressioni di riempimento polmonare

45 HFPEF Algoritmo diagnostico Heart Failure and Ecocardiography Associations of ESC Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007

46 Ruolo della RMN

47 Ruolo del test da sforzo Molti pazienti con HFPEF in stadio precoce presentano sintomi di intolleranza allo sforzo in assenza di un sovraccarico volemico. In pazienti che non hanno i criteri tipici per HFPEF ma nei quali cè un ragionevole sospetto clinico, la valutazione invasiva deve essere presa in considerazione con sforzo se le misure di base sono negative. Ruolo delleco da sforzo. Le pressioni polmonari si associano in modo molto preciso con laumento delle pressioni di riempimento delle sezioni sinistre per cui possono essere usati come valido indice durante lo sforzo. Il rapporto E/E ancora da validare

48 TERAPIA CONVENZIONALE ACE-inibitori PEP-CHF (Perindopril vs Placebo)

49 TERAPIA CONVENZIONALE ARBs CHARM-preserved (Candesartan vs Placebo)

50 TERAPIA CONVENZIONALE Beta-bloccanti OPTIMIZE-HF (Betabloccanti vs Placebo)

51 TERAPIA CONVENZIONALE Statine Fukuta et al. (Statine vs Placebo)

52 - incremento spessore parete del ventricolo sinistro - cavità ventricolare sinistra di dimensioni normali - dilatazione dellatrio sinistro - frazione di eiezione normale - Doppler del flusso transmitralico - congestione polmonare - cuore di dimensioni normali

53

54 Doppler Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007

55 pattern restrittivo restrittivo Dopo terapia alterato rilasciamento

56 - incremento spessore parete del ventricolo sinistro - cavità ventricolare sinistra di dimensioni normali - dilatazione dellatrio sinistro - frazione di eiezione normale - congestione polmonare - cuore di dimensioni normali diastole sistole

57 Diversità fenotipica dello scompenso cardiaco Levoluzione verso il rimodellamento concentrico (ipertrofia) o eccentrico (dilatazione) è condizionata dal tipo di carico emodinamico ma lespressione fenotipica è influenzata dalle caratteristiche del paziente (disease modifiers). Linsieme di questi fattori determina la specificità individuale dello scompenso cardiaco, che copre un ampio spettro di fenotipi Tipo di carico emodinamico età sesso funzione del circolo coronarico malattie metaboliche (diabete, obesità) funzione endoteliale genetica individuale

58 Bursl F et al JAMA 2006 BNP sierico

59 Indice sensibile della funzione diastolica < 28 ml/m2: normale > 40ml/m2: severa disfunzione diastolica VS Dimensioni dellatrio sinistro

60 J Am Coll Cardiol 2011;57:

61 Circulation 2005;112:357-63

62 J Am Coll Cardiol 2011;57: Effetto del trattamento sulla mortalità in 18 RCT pazienti


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