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Dipartimento di Medicina e Chirurgia Generale BPCO: una malattia sistemica ? Emilio Santoro Medicina Interna - Ospedale del Casentino AUSL 8 AREZZO.

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1 Dipartimento di Medicina e Chirurgia Generale BPCO: una malattia sistemica ? Emilio Santoro Medicina Interna - Ospedale del Casentino AUSL 8 AREZZO

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4 Pathogenesis of COPD Cigarette smoke or air pollutant Alveolar macrophage Neutrophil Proteases ? CD8+ T-cell Alveolar wall destruction EMPHYSEMA Mucus hypersecretion CHRONIC BRONCHITIS Inflammatory cytokines (IL-8, LTB 4 ) CXCL-10 CXCR3

5 Inhaled particles: pulmonary and heart co-morbidity

6 Anemia CVD Muscle weakness Depression COPD Cachexia Cancer Osteoporsis Cognitive decline The Systemic Manifestation of COPD Tkàk J, et al. Ther Adv Resp Dis. 2007;1: 47-59

7 La BPCO si associa frequentemente ad altre malattie croniche, definite co-morbidità Le comorbidità possono essere classificate come: 1) causali (malattie con fattori di rischio comuni, es. fumo, età) 2) complicanti (effetti sistemici della BPCO) 3) concomitanti (malattie croniche coesistenti senza relazione causale nota con la BPCO) Fabbri. L, Ferrari R. Breathe 2006; 3:41

8 Principali comorbidità Insufficienza cardiaca cronica Coronaropatia e Infarto miocardico Vasculopatia periferica Embolia polmonare Aritmie Neoplasia polmonare Sindrome metabolica Osteoporosi Depressione

9 Relazione fra prognosi e comorbidità Le comorbidità hanno un importante effetto sulla prognosi del paziente con BPCO. La coesistenza delle due malattie è condizione di peggioramento della prognosi L'insufficienza respiratoria progressiva spiega solo un terzo circa della mortalità legata alla BPCO; quindi fattori diversi dalla progressione della malattia polmonare devono avere un ruolo di rilievo. I decessi dei pazienti con BPCO avvengono prevalentemente a causa delle comorbidità piuttosto che per la BPCO.

10 Nei pazienti affetti da BPCO il 40-50% dei casi di morte è imputabile a cause cardiovascolari Circa 1/3 dei pazienti affetti da cardiopatie è affetto anche da BPCO che ne aumenta il rischio di morte La riduzione del FEV1 è un fattore di rischio di mortalità per tutte le cause.

11 Pathophysiological features of COPD Mucus hypersecretion Reduced mucociliary transport Mucosal damage Increased numbers of inflammatory cells/ activation Elevated inflammatory mediators: IL-8, TNF-, LTB-4 and oxidants Protease/anti-protease imbalance Goblet cell hyperplasia/ metaplasia Mucous gland hypertrophy Increased smooth muscle mass Airway fibrosis Alveolar destruction Poor nutritional status Reduced BMI Impaired skeletal muscle weakness wasting Loss of alveolar attachments Loss of elastic recoil Increased smooth muscle contraction IL = interleukin LTB-4 = leukotriene B4 TNF- = tumour necrosis factor-

12 IPOTESI: aumento dei livelli circolanti dei mediatori della infiammazione nella BPCO possibile responsabile delle COMORBILITA e degli effetti extrapolmonari Pinto-Plata et al.THORAX 2006;61:23-28 Man et al. Torax 2006;61: Dahl et al. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:

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14 Chronic diseases represent a huge proportion of human illness 58 million deaths in 2005: Cardiovascular disease 30% Cancer 13% chronic respiratory diseases 7% Diabetes 2% WHO, Lancet, 4 December 2007

15 Comorbidità Croniche Complesse Almeno il 20% dei pazienti è affetto da BPCO e insufficienza cardiaca Il 50% dei paz.BPCO presenta una o più componenti della sindrome metabolica Il 70% dei paz.BPCO è affetto da Osteoporosi Il Diabete Mellito è associato con rischio di Comorbilitàmultiple(Ipert.Arteriosa,CVD, Obesità) Circa il 50% della Popolazione ANZIANA(>65°a) è affetto da 3 patologie croniche; il 25% ne ha 5 o più

16 Leading Causes of Death in U.S. 1. Myocardial Infarction 2. Cancer 3. Cerebrovascular Diseases 4. COPD Cigarette Related Diseases Leading Causes of Death Worldwide 2010

17 Risk Factors for COPD Nutrition Infections Socio-economic status Aging Populations

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19 metabolsyn_name The Metabolic Syndrome Obesity Circumference M>102; F>88cm (BMI>30mg/kg 2 WHR M>0.9; F>0.85) Secondary Complications Insulin- Resistance (PCO, "HAIR-AN"-Sy) Dyslipidemia Triglyzeride >1.7mM HDL-C M <1.0mM F <1.3mM Hypertension BD>130/85mmHg (>160/90) Diabetes mellitus Type 2 P-Glc >6.1mmol/l (IFG), 2x ; >7.0mmol/l (Dm) R-Glc / 2h 75g oGTT: >7.8 (IGT); >11 (Dm) Genes Alb/Krea i.U. >2.7mg/mmol ATP III: Diabet Med 03; 20: OBSTRUCTIVE SLEEP APNOEA HYPOXEMIA SEDENTARY SMOKING RESTRICTION TLC & VC Courtesy of B Muller

20 vanGaal LF et al, Nature 2006; 444: 875

21 Natural history of atherothrombosis Atherogenic stimuli (dyslipemia, hypertension, smoking ) Endothelial dysfunction Destabilizing stimuli Inflammation

22 Mechanism of inflammatory bone loss Takayanagi, J Mol Medicine 2005; 83:170-9

23 Muscle Weakness / Wasting Metabolic Syndrome Type 2 diabetes Osteoporosis CRP Cardiovascular Events Liver ? Local Inflammation TNF IL-6 Fabbri LM et al, Eur Respir J 2008; January

24 Cardiovascular mortality in COPD For every 10% decrease in FEV 1, cardiovascular mortality increases by approximately 28% and non-fatal coronary event increases by approximately 20% in mild to moderate COPD Anthonisen et al, Am J Respir Crit Care Med 2002

25 FEV 1 e rischio di stroke: the Copenhagen Stroke Study 100% 90-99% 80-89% 70-79% 60-69% 50-59% <50% Percentuale FEV 1 rispetto al previsto Rischio Relativo RR per maschi e femmine RR per maschi RR per femmine Truelsen T et al Int J Epidemiol 2001

26 High CRP Severeobstruction and severe obstruction Cardiac infarction injury score P=0.001 Sin and Man, Circulation Systemic Consequences of COPD Cardiovascular Morbidity

27 BPCO e probabilità di ricovero per cause cardiovascolari in pazienti senza cardiopatie note. Studio caso (n 45,966)/controllo (n 45,966) Kaiser Permanente Medical Care Program Sidney S, et al. Chest 2005; 128:2068–2075 Rate Ratio

28 BPCO e Morte Cardio-Vascolare Antoniser NR e coll.The Lung Health Study. JAMA 1994; FEV 1 -10% Rischio di morte cardiovascolare +30%

29 IL PAZIENTE CON SCOMPENSO CARDIACO IN MEDICINA INTERNA

30 CONFINEComorbidita

31 BPCO Scompenso cardiaco Diagnosi Trattamento Gestione Prognosi

32 Prevalence of PE in patients with exacerbation of COPD. Results of different studies Prevalence (%)

33 BPCO& Problemi muscolari

34 MALNUTRIZIONE E BPCO 30-50% dei pazienti con BPCO sono malnutriti 60% dei pazienti con BPCO ed insufficienza respiratoria acuta 74% in quelli ventilati Labban et al; Chest 1993;103:1362 Dimagrimento / atrofia muscolare - ridotta assunzione - aumento del fabbisogno energetico per unità di massa magra Wilson et al; JPEN 1990;17:7

35 ETEROGENEITA della BPCO PT # 1 58 y FEV1: 28 % MRC: 2/4 PaO2: 70 mmHg 6MWD: 540 mt BMI: 30 SCORE3 SCORE: 3 PT # 2 62 y FEV1: 33% MRC: 2/4 PaO2: 57 mmHg 6MWD: 400 m BMI: 21 SCORE: 6 PT # 3 69 y FEV1: 35% MRC: 3/4 PaO2: 66 mmHg 6MWD: 230 m BMI: 34 SCORE: 7 PT # 4 72 y FEV1: 34% MRC: 4/4 PaO2: 60 mmHg 6MWD: 154 m BMI: 24 SCORE: 9 Cote & Celli

36 BPCO&Depressione

37 la spirale fumo BPCO Depressione età

38 Depressione 1.Aumento del numero di riacutizzazioni 2.Aumento del numero di ricoveri 3.Maggiore gravità delle riacutizzazioni 4.Aumento del numero di giornate di degenza 5.Peggioramento della qualità di vita del soggetto, indipendentemente dallo stadio di malattia 6.Aumentato rischio di morte, a parità di età e stadio di malattia Accelerazione del declino della funzionalità respiratoria Yohannes AM, et al. Age and Ageing 2006;35:457–9. Persistenza abitudine al fumoScarsa compliance alla terapia Aumento dei costi sanitari diretti/indiretti

39 Is COPD a systemic disease ? Is COPD just one component of a systemic chronic disease? Should we examine and treat COPD or the patient with COPD?

40 Quattro concetti chiave 1.La BPCO è una malattia del polmone caratterizzata da una inadeguata/eccessiva risposta infiammatoria (soprattutto) al fumo di sigaretta. 2.La risposta infiammatoria nella BPCO non è limitata al polmone ma può essere identificata anche nel sangue periferico 3.Linfiammazione sistemica sembra avere importanti conseguenze cliniche 4.Il trattamento dellinfiammazione polmonare può ridurre linfiammazione sistemica e potenzialmente può influenzare importanti esiti clinici come la mortalità

41 Is COPD a systemic disease?

42 MANIFESTAZIONI SISTEMICHE DELLA BPCO ATS/ERS STATEMENT (2004): ATS/ERS STATEMENT (2004): …sebbene la BPCO colpisca i polmoni….essa produce anche importanti conseguenze sistemiche.

43 MANIFESTAZIONI SISTEMICHE DELLA BPCO La novità? infiammazione sistemica Nel riconoscimento che leffetto tossico di fumo ed altre sostanze nocive è mediato da una anomala risposta infiammatoria del polmone e che i segni di tale risposta si possono rilevare anche nel sangue periferico. E questo che noi chiamiamo infiammazione sistemica. Agusti AG, Noguera A, Sauleda J, Sala E, Pons J, Busquets X. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003

44 Infiammazione sistemica e BPCOEvidenze La risposta infiammatoria del polmone è caratterizzata da: 1.Livello elevato di citochine proinfiammatorie e loro recettori solubili (TNFalfa,IL 6, IL8). 2.Incrementi dei reagenti della fase acuta (PCR, Fibrinogeno). 3.Segni indiretti di stress ossidativo. 4.Incremento delle cellule infiammatorie.

45 Infiammazione sistemica e BPCOEvidenze Queste stesse alterazioni le possiamo ritrovare nella circolazione sistemica di questi pazienti. Concetto chiave per comprendere gli effetti sistemici della BPCO

46 Is COPD just one component of a systemic chronic disease?

47 La sindrome infiammatoria cronica Fabbri LM, Rabe KF, Lancet 2007 CHRONIC: CHRONIC: lento e progressivo sviluppo delle alterazioni SYSTEMIC: SYSTEMIC: i fattori di rischio agiscono simultaneamente su tutti gli organi bersaglio INFLAMMATORY: INFLAMMATORY: associazione di tutti i componenti con linfiammazione SYNDROME: SYNDROME: caratteristiche cliniche che si presentano associate

48 Chronic Systemic Inflammatory Syndrome (CSIS) Age > 40 years Smoking > 10 pack/years Abnormal lung function Ventricular dysfunction and/or BNP Metabolic syndrome CRP Fabbri and Rabe, The Lancet 1 September 2007

49 Should we examine and treat COPD or the patient with COPD?

50 ETEROGENEITA della BPCO PT # 1 58 y FEV1: 28 % MRC: 2/4 PaO2: 70 mmHg 6MWD: 540 mt BMI: 30 SCORE3 SCORE: 3 PT # 2 62 y FEV1: 33% MRC: 2/4 PaO2: 57 mmHg 6MWD: 400 m BMI: 21 SCORE: 6 PT # 3 69 y FEV1: 35% MRC: 3/4 PaO2: 66 mmHg 6MWD: 230 m BMI: 34 SCORE: 7 PT # 4 72 y FEV1: 34% MRC: 4/4 PaO2: 60 mmHg 6MWD: 154 m BMI: 24 SCORE: 9 Cote & Celli

51 Luomo è ciò che respira

52 Grazie per lattenzione


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