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Osteoporosi da Corticosteroidi: dalla problematica sottostimata alla terapia farmacologica Francesca Li Gobbi UOS Reumatologia ASL 10 Firenze.

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1 Osteoporosi da Corticosteroidi: dalla problematica sottostimata alla terapia farmacologica Francesca Li Gobbi UOS Reumatologia ASL 10 Firenze

2 In Italia… in Italia si stima che circa pazienti siano in terapia sistemica con GC e di questi (circa il 20%) assumano GC per un periodo > 3 mesi e con un dosaggio > 5 mg/die di prednisone o equivalente Le dosi più frequentemente usate sono mg/die

3 Principali patologie trattate con Corticosteroidi Artrite reumatoide Polimialgia reumatica, AGC Connettiviti ( LES, PM, DM…) Malattie dermatologiche Malattie neurologiche BPCO e asma Enteropatie infiammatorie croniche Terapia del pre- e post-trapianto

4 Effetti collaterali più comuni terapia con GC Osteoporosi e Fratture Osteonecrosi <3 Miopatia rara Cardiovascolari (ipertensione, edema, aterosclerosi, lipidi) 20 Dermatologici (assottigliamento cute, acne, irsutismo, strie) 5 Gastrointestinali (gastrite, ulcere, sanguinamento GI) No FANS concomitanti 1.1 – 1.8 si FANS concomitanti 4 – 12 Infezioni (germi comuni e non) rare Metabolismo del glucosio Insufficienza HPA (favorita da dosi refratte) dose- e durata -specifica Neuropsichiatrici (insonnia, depressione, turbe memoria, psicosi) rari Oftalmologici (cataratta post subcapsulare e corticale, glaucoma) rari Prevalenza % RR Bijlsma JWJ et al, Rheum Dis Clin N Am 2005

5 Chappard D, et al. Osteoporos Int. 2007;18: With kind permission from Springer Science+Business Media. *3D reconstructed model of a microCT analysis of a transiliac bone biopsy from a patient with GIO. Reslicing of the 3D model with a cutting plane perpendicular to the plate provides a 2D section. Arrows denote an area of considerable thinning of the trabecular plate with minute perforations Transiliac Bone Biopsy From a Patient With GIO * 2D Section From the Same Patient Sustained, Systemic Effects of GCs on Bone Structure

6 RR di frattura in pazienti in trattamento con GC GPRD * Altri $ Studi coorte° RR RR RR (95% CI)(95% CI) (95% CI) Età media (yrs) Femmine (%) Altre fratture Femore Vertebrali Avambraccio Epidemiologia della GIO *, $ van Staa et al, Osteoporos Int 2002 ° Steinbuch at al, Osteoporos Int 2004 * General Pratictioner Research Database study $ 23 studies

7 10-year probability of osteoporotic fracture (%) for women with a BMI of 25 kg/m 2 according to age and previous long-term use of oral GCs (in the absence of BMD) Kanis JA, et al. Osteoporos Int. 2008;19: Age Uso CCS è un fattore di rischio per frattura independente dalla BMD No clinical risk factors GC use *Osteoporotic fracture defined as a clinical spine, hip, humeral, or forearm fracture. BMI = body mass index

8 GC Orali e Rischio di Frattura Rischio di Fx dose-dipendente Studio caso-controllo Soggetti con qualunque Fx (n= ) Per ogni caso, tre controlli (n= ) comparabili per età e sesso Modificata da Vestergaard P et al, J Intern Med 2005 Avambraccio (20035 casi/ Femore (10530 casi/ Colonna (3364 casi/ Variabile controlli) controlli) controlli) *mg die di prednisolone equivalente Mai assunti <2.5 mg die* 0.99 ( ) 0.97 ( ) 1.16 ( ) mg die* 1.14 ( ) 1.27 ( ) 1.54 ( ) 7.5 mg die* 1.19 ( ) 1.45 ( ) 2.08 ( )

9 Rischio di frattura dopo 3 mesi di terapia con CCS < 2.5 mg< 2.5 mg mg mg > 7.5 mg> 7.5 mg > 10 mg> 10 mg Vertebral RR 1.55 RR 2.6 RR 5.2 RR 17 < 10 mg< 10 mg > 10 mg> 10 mg Femoral RR 1.7 RR Van Staa TP, et al, J Bone Miner Res 2000 Steinbuch M, et al, Osteoporos Int 2004

10 Giove (GIO) Probabilità di frattura D4-L4 Età (anni) ,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 Fedro (PMO) 79 Studio Giove-Fedro: Angeli et al., ASBMR 2003 La GIO invecchia losso di 20 anni

11 Patogenesi della GIO Assorbimento Intestinale di Calcio Escrezione Urinaria di Calcio Sensibilità degli osteoblasti al PTH LH, FSH ed ormoni sessuali Riassorbimento Osseo Massa Ossea Formazione Ossea Osteoblasti/citi funzione e numero RANKL OPG Sintesi ed attività (IGF-1, TGF-b, BMP2, Cfba1) Osteoblasti/citi apoptosi Segnale Wnt

12

13 Segnale OPG/RANK/RANKL RANK RANKL RANK Precursore dellosteoclasto Osteoclasto Cellule Stromali/Osteoblasti GC Differenziazione + Attivazione + Inibizione dellapoptosi RANKL OPG RANK + GC -

14 Effetti diretti dei GCs sulle cellule ossee Osteoclasti Osteoblasti Osteociti Reclutamento cellule Differenziazione Apoptosi Proliferazione Differenziazione Apoptosi Osteocalcina Osteoprotegerina Apoptosi Aumentato rissorbimento osseo Ridotta formazione ossea Ridotta riparazione dei microdanni ossei RANKL e M-CSF + Mod. da Mazziotti et al. Trends Endocrinol Metab 2006 Wnt / catenina -

15 Apoptosi degli Osteociti e perdita della capacità riparativa ossea Lapoptosi degli osteociti è considerata la causa principale dell osteonecrosi della testa del femore, indotta dal trattamento con GC Il collasso (freccia) è la conseguenza della perdita della capacità riparativa Weinstein RS, et al. J Clin Endocrinol Metab 2000

16 Limpatto osseo dei GC è evidenziato dagli osteociti apoptotici, intensamente luminescenti ( frecce ). Sezione è presa da una biopsia della cresta transiliaca di un paziente con GIO (ingrandimento x 400) Apoptosi degli Osteociti

17 DIVERSA RISPOSTA INDIVIDUALE ? ALTERATA RISPOSTA IN ALCUNE PATOLOGIE? STESSA DOSE DIVERSA EFFICACIA CLINICA DIVERSO GRADO DI CORTISONIZZAZIONE

18 Sensibilità ai GC Meccanismi pre-recettoriali Enzima 11 -Idrossisteroido Deidrogenasi (11 -HSD) CORTISONE CORTISOLO (11-OH Cortisone) Tipo 1, attivante 11 -HSD Tipo 1, attivante Tipo 2, inattivante Età GC endo/esogeni IL-1, TNF- La differenza in OB 11 -HSD1 è un importante mediatore della suscettibilità alla GIO individuale e legata alla malattia Cooper MS, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2003

19 Principale GC circolante Controllo ACTH ATTIVO 11β- idrossisteroido-deidrogenasi (11β-HSD) 1/5 circa del cortisolo INATTIVO Presente in molti tessuti (fegato, SNC, muscoli, gonadi, t. adiposo) Amplifica la concentrazione locale dei CCS nei tessuti target dei CCS Sottoposta a complessi sistemi di controllo: -TNF-α, IL1; glucocorticoidi, stress == -GH, IGF-1.. == 11β-HSD tipo 1 Az. Riduttiva

20 I GC riducono la massa ossea in 2 fasi: FASE PRECOCE: rapida (dopo 7-10 giorni) ma transitoria, per eccessivo riassorbimento apoptosi osteoclasti ( RANKL, OPG) FASE TARDIVA: più lenta ma continua, per inadeguata formazione apoptosi osteoblasti/osteociti GC e Massa Ossea

21 GIO - Caratteristiche Non esiste un valore soglia di sicurezza per gli effetti dei CCS sullo scheletro Osso trabecolare prevalentemente colpito La perdita ossea inizia precocemente (5-15% nei primi 6-12 mesi) e perdura per tutta la durata dellassunzione dei CCS Il rischio di frattura aumenta rapidamente (75% entro i primi 3 mesi) dopo linizio dellassunzione dei CCS Le fratture si verificano per valori di BMD più elevati di quelli dellOP postmenopausale

22 PREVENZIONE E TERAPIA DELLA GIO Terapia per prevenire perdita di massa ossea Solo il 14% dei pazienti (Walsh LJ et al. BMJ 1996) il 16.3% delle donne 65 anni (Ettinger B et al. Am J Managed Care 2001) Utilizzo dei bisfosfonati: 8% (Mudano A, J Rheumatol 2001), % (Chantler I W, Ann Rheum Dis 2003), 2-19% (Solomon DH, Arthritis Rheum 2002)

23 Many patients receiving GC therapy are not evaluated for their skeletal health, and do not receive specific preventive or therapeutic agents when indicated *1,2 Canalis E, et al. Osteoporos Int. 2007;18: Feldstein AC, et al. Osteoporos Int. 2005;16: *This retrospective cohort study (N=3031) used a large US health maintenance organizations electronic medical records and databases to identify patients who were dispensed the equivalent of >5 mg of prednisone per day for at least 90 days from January 2000 through December When men and women are combined: On average, >90% of patients did not receive a BMD measurement 2 On average, >60% of patients did not receive any osteoporosis medication 2 13% 5% 57% 9% GIO è spesso sottovalutata

24 PREVENZIONE: MISURE GENERALI Sensibilizzazione dei pazienti Correzione dei fattori di rischio modificabili Supplementazione con calcio e vitamina D Riduzione dellapporto di sodio Utilizzare dose di CCS minima efficace Modalità a giorni alterni o in boli Somministrazione topica

25 Fattori di rischio per frattura indipendenti dalla massa ossea Età Precedenti fatture cadute frequenti Uso farmaci Disturbi visivi Ridotta attività fisica Deficit muscolari Disturbi dellequilibrio Deficit vitamina D Fumo Basso peso e ridotto spessore tessuti molli

26 Fattori di rischio per ridotta massa ossea Età e sesso F Magrezza (BMI<19) Familiarità per osteoporosi Menopausa precoce o chirurgica Ipoestrogenismo premenopausale Uso di farmaci Malnutrizione, disturbi alimentari, anoressia Abuso di alcool e fumo di sigaretta Ridotta attività fisica, immobilizzazione Ipovitaminosi D Comorbidità (tiroide paratiroide intestino)

27 Somministrazione topica Somministrazione cutanea Somministrazione rettale Somministrazione oculare Somministrazione endonasale Somministrazione intra-articolare Somministrazione per via inalatoria? Effetti negativi su BMD e rischio fratture

28 CCS per via inalatoria Dosaggi elevati Pazienti anziani Pazienti forti fumatori Donne in menopausa Bambini asmatici Civitelli R et al J Endocrinol Invest 2008; 31 (7): 2-6 Yestergaard P et al, J Int Med 2005; 257: Van Staa TP et al, J Bone Mineral Res 2001; 16: Richy F et al, Osteoporos Int 2003; 14: Gluck O. et al, Chest 2004; 125:

29 PREVENZIONE E TERAPIA DELLA GIO Terapia per prevenire perdita di massa ossea Solo il 14% dei pazienti (Walsh LJ et al. BMJ 1996) il 16.3% delle donne 65 anni (Ettinger B et al. Am J Managed Care 2001) Utilizzo dei bisfosfonati: 8% (Mudano A, J Rheumatol 2001), % (Chantler I W, Ann Rheum Dis 2003), 2-19% (Solomon DH, Arthritis Rheum 2002)

30 Osteoblast Osteocyte Osteoclast GC Effetti dei Bisfosfonati sulle cellule ossee Mazziotti G et al. Trends Endocrinol Metab Bisphosphonates

31 GIO Bishosphonate Trials: Vertebral Fx Reduction 0 etidronate Adachi risedronate Reid 00 risedronate Cohen 99 alendronate Saag 98 alendronate Adachi p=0,026 Fx rate % p=0,042 risedronate Reid p=0,008

32 Frediani B et al, Bone 2003 Effects of 4-year treatment with once-weekly clodronate on prevention of corticosteroid-induced bone loss and fractures in patients with arthritis: evaluation with dual-energy X-ray absorptiometry and quantitative ultrasound clodronate (100 mg/week) + CaVitD (1000 mg IU/die) CaVitD (1000 mg IU/die) ** p<0.01 Cumulative proportion of women with morphometric vertebral Fx

33 Effect of single annual infusion of zoledronic acid on Lumbar Spine BMD vs daily oral risedronate in patients receiving GC therapy Reid DM et al, Lancet 2009 Prevention sub-population (n=288) Months Treatment sub-population (n=545) Risedronate (5 mg/day, n= 4l7) Zoledronate (5mg/year, n= 416) Least Square Mean Difference (%) * ** *** * p= ** p= *** p<0.0001

34 Bisfosfonati e Osteoporosi da GC Livelli di evidenza Linee guida SIOMMMS 2009 Intervento farmacologico Obiettivo terapeutico BMDFx -vertFx- non vert Fx- Femorali alendronato11a1a risedronato11 ab a= non primary end-point ; b= emerge solo da meta-analisi di 2 trials

35 Teriparatide vs Alendronato nella GIO variazioni della BMD a 36 mesi Variazioni % della BMD TPTD (20μg/die) ALN (10 mg/die) Saag KG et al. Arthritis Rheum 2009 mesi 8.0±0.6* 9.8±0.7* 11.0±0.8* *p= fra trattamenti 3.8± ± ±0.8

36 Teriparatide vs Alendronato nella GIO Incidenza di nuove Fx a 36 mesi Saag KG et al. Arthritis Rheum 2009 *p=0.007 vs ALN * N° di pazienti con nuove Fx 13/169, 7.7% 3/173, 1.7% 16/214, 7.5% 15/214, 7.0%

37 Nota 79 Soggetti di età superiore a 50 anni in cui sia previsto un trattamento > di 3 mesi con dosi >5 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi. ac. alendronico, ac. risedronico, ac. alendronico + vit. D3 Soggetti di età superiore a 50 anni in trattamento da più di 12 mesi con dosi >5 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi e che si presentano con una frattura vertebrale severa o due fratture vertebrali moderate. Teriparatide

38 Treatment of GIO with strontium ranelate: a 2-year observational, controlled study versus risedronate BMD changes after 12 and 24 months Ringe J et al. ECCEO 2008 *p<0.02 vs Ris; **p<0.001 vs Ris BMD changes (%) LS: Lumbar spine TH: Total hip * ** No difference in new fractures rate between groups

39 Antiresorptive Agents Zoledronate Alendronate Risedronate Anabolic Agent FORSTEO ® (teriparatide [rDNA origin] injection) Approved Pharmacological Treatments for GIO (FDA and EMEA 09) Calcium and vitamin D are necessary for treatment, but alone do not prevent bone loss in GIO.

40 CONCLUSIONI Tutti i pz in terapia cronica con CCS dovrebbero adottare precocemente misure preventive generali ed un trattamento osteoprotettivo, indipendentemente dalle dosi di CCS utilizzate Indicazione assoluta nei pazienti anziani, in donne in post-menopausa, in pz che presentino già una o piu fratture, indipendentemente dalla BMD Prosecuzione trattamento per tutta la durata della terapia con CCS

41 CASO CLINICO

42 Donna di 68 anni ANAMNESI FISIOLOGICA: -Lieve sovrappeso BMI 27 -Fumatrice fino a 15 anni prima -Menopausa a 50 anni -Non vino nè alcolici

43 (segue) ANAMNESI PATOLOGICA REMOTA -Tiroidite autoimmune in terapia con levotiroxina 75 mcg/die da 15 anni -Ipertensione in terapia con losartan 50 mg da circa 8 anni -Pregresso intervento di colecistectomia -Artrosi nodosa mani

44 (segue) ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA -Circa 1 anno prima diagnosi di polimialgia reumatica e terapia con 6-metilprednisolone -Dose iniziale 16 mg scalata gradualmente -A 4 mg ripresa della sintomatologia dolorosa ai cingoli per cui mantiene 8 mg -Aggiunta idrossiclorochina 400 mg al dì senza beneficio a detta della pz

45 (segue) ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA -Circa 2 mesi prima di giungere alla nostra struttura insorto dolore acuto intenso al rachide, in seguito a sollevamento di un vaso -Esegue terapia con diclofenac + tiocolchicoside i.m. senza particolare beneficio -Dopo circa un mese esegue Rx che mostra cedimento di L1

46 Rx rachide: frattura di L1

47 (segue) ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA -Ortopedico consiglia busto a 3 punte con giovamento -Giunge alla nostra osservazione: -6-metilprednisolone 8 mg -busto da circa 20 giorni -Dolore attenuato ma presente a livello lombare -Lamenta lieve dolore al cingolo scapolare

48 (segue) ESAME OBIETTIVO -Cuore torace ndn -Addome: lieve dolorabilità diffusa -Discreta mobilità cingolo scapolare, libera a livello cingolo pelvico -Non impegno di mani e polsi o altre articolazioni periferiche -Mani con vistosa rizoartrosi e artrosi nodosa delle IFP e IFD -Dolore alla pressione del rachide al passaggio D-L

49 (segue) ESAMI EMATICI -VES 35 PCR 2.8 Fibrinogeno 509 -Hb 11.9 MCV 80 GB 8700 PLT Ca 8.8 P 3.6 ALP ossea 47 -Calciuria 83 mg/24 ore fosfaturia 630 mg/24 ore -PTH 96 vitamina D3 25 OH 15 -Funzione epatica e renale nella norma -Protidogramma nella norma -HBsAg neg HBcAb neg HBeAb neg HBsAb neg HCV neg

50 (segue) ESAMI STRUMENTALI -Rx rachide: frattura di L1 -MOC DEXA T score collo femore -2.9, lombare Ecografia addome: steatosi epatica, per il resto ndn

51 Rx rachide, frattura di L1

52 MOC DEXA lombare

53 (segue) TERAPIA INSTAURATA -calcifediolo 10 gtt dopo pranzo -Risedronato 35 mg 1 cp alla settimana con le corrette modalità -Progressivo svezzamento dal busto dopo 1 mese di uso costante

54 (segue) TERAPIA INSTAURATA -Inserimento di methotrexate 10 mg 1 fl im un giorno alla settimana -6-metilprednisolone 8 mg ancora per un mese poi 6 mg per 2 mesi poi 4 mg fino a controllo

55 (segue) CONTROLLO A 6 MESI -Soggettivamente non dolore ai cingoli, dolore al passaggio D-L sporadicamente -VES 28 PCR 0.54 fibrinogeno 389 -Ca 9.4 P 3.7 -Calciuria 24 ore 250 mg, fosfaturia 24 ore 700 mg -PTH 64 ALP ossea 26 -Viene mantenuta terapia

56 (segue) CONTROLLO A 12 MESI -Soggettivamente bene -VES 15 PCR 0.27 fibrinogeno 320 -Ca 9.6 P 3.3 -Calciuria 24 ore 280 mg, fosfaturia 24 ore 790 mg -PTH 61 ALP ossea 19 -Scalato 6 metilprednisolone a 2 mg/die, mantenuto il resto della terapia

57 TAKE HOME MESSAGES - Cercare la dose minima efficace di CCS -Correggere per prima cosa una eventuale ipovitaminosi D -Ridurre lapporto giornaliero di sodio -Tenere presente la presenza di altri fattori di rischio per OP -Prendere in considerazione subito una terapia di prevenzione per osteoporosi -I bisfosfonati rappresentano la terapia di prima scelta

58 GRAZIE


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