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Fisiopatologia della sepsi dallinfiammazione al danno dorgano Dr. Matteo Giorgi-Pierfranceschi.

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Presentazione sul tema: "Fisiopatologia della sepsi dallinfiammazione al danno dorgano Dr. Matteo Giorgi-Pierfranceschi."— Transcript della presentazione:

1 Fisiopatologia della sepsi dallinfiammazione al danno dorgano Dr. Matteo Giorgi-Pierfranceschi

2 Patogeni nella sepsi Solo il 60% dei casi di sepsi severa / shock settico sono associati ad infezioni documentate La progressione della malattia è indipendente dal tipo di patogeno Gram negativi Gram positivi Funghi Infezioni miste Non confermate 20% 19% 10% 45% 3%

3 Patogeni nella sepsi Componenti della parete cellulare (ac. Lipoteicoico) ed altri componenti Endotossine (LPS) ed altre tossine SEPSI INFIAMMAZIONE e.g. Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Enterococcus faecalis e.g. Neisseria meningitidis Escherichia coli risposta immune Gram - Funghi Gram + Ergosteroli Candida alb.

4 Sepsi da Gram-negativi: meccanismi patogenetici Una endotossina della parete cellulare lipopolisaccaride (LPS) – è il fattore chiave associato alla tossicità dei batteri Gram-negativi LPS è formato da: – lipid A – core region – O-antigen polysaccharide

5 Sepsi da Gram-positivi: meccanismi patogenetici Componenti della parete cellulare – Lipoteichoic acid – Peptidoglycan Prodotti extracellulari – A–B toxins (diphtheria) – Pore-forming toxins ( -toxin of Staphylococcus aureus) – Hydrolysing enzymes (proteases, hyaluronidases etc) – Superantigens (TSST, SPEA etc) TSST: toxic shock syndrome toxin, SPEA: streptococcal pyrogenic extoxin A

6 altri patogeni Candida spp. fungo patogeno maggiormente correlato alla sepsi (mortalità 50%) Virus ( RSV, influenza virus) o parassiti (malaria) possono sostenere quadri di sepsi RSV: respiratory syncytial virus

7 Risposta allinfezione Progressione da sepsi a sepsi severa e shock Perdita della omeostasi Disfunzione dorgano morte Patogeno Infezione Risposta dellospite altri fattori Coagulaz/ fibrinolisi Infiammaz. disfunzione endoteliale risposta sistemica

8 omeostasi Fibrinolisi Infiammazione Coagulazione omeostasi

9 Perdita dellomeostasi in corso di sepsi Fibrinolisi Disfunzione endoteliale Infiammazione Coagulazione Perdita dellomeostasi Danno multiorgano

10 Ruolo dellinfiammazione nella sepsi Perdita omeostasi Disfunz dorgano Morte Risposta dellospite Patogeno Infezione altri fattori Infiammazion disfunzioneendoteliale Coagulazion/ fibrinolisi

11 Inflammatory response to microbial toxins Monocyte/ macrophage T-cell Endothelial damage Platelet activation – aggregation Neutrophil activation, aggregation, degranulation; release of oxygen free radicals and proteases Anti-inflammatory mediators IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, IL-1r Pro-inflammatory cytokines Tumour necrosis factor TNF, IL-1, IL-6, IL-8 IL-2, Interferon-, GM-CSF Pathogen Infection IL: interleukin, GM-CSF: granulocyte macrophage colony-stimulating factor

12 Infiammazione: adesione dei leucociti allendotelio TNF IL-1 Monocita Site of inflammation Chemotactic mediators attract leucocytes to site of inflammation Macrofagi Danno endoteliale Neutrofilo Endothelium Adesione trombosi microvascolare Tissue factor IL-6, IL-8 Tumour necrosis factor (TNF) Cytokines: IL-6, IL-8, IL-10 Oxygen free radicals Platelet activating factor Proteases Prostaglandins Leukotrienes Bradykinin Inflammation Coagulation Suppressed fibrinolysis IL: interleukin

13 Perdita del controllo dellifiammazione nella sepsi Hypo-responsive l Overwhelming sepsis l Excess compensation/CARS l Immunosuppression l Increased susceptibility to secondary infection Balanced response Hyper-responsive l Sepsis, severe sepsis and MODS risoluzione morte CARS: compensatory anti-inflammatory response syndrome, MODS: multi-organ dysfunction syndrome RISPOSTA INFIAMMATORIA mediatori e citochine anti-infiammatorie/pro-infiammatorie

14 The role of endothelial dysfunction in sepsis perdita omeostasi disfunz. organo morte Inflammation Endothelial dysfunction Coagulation/ fibrinolysis Other factors Risposta dellospite Patogeno Infezione

15 Interazione con leucociti Rilascio di citochine e mediatori infiammatori Rilascio di mediatori vasomotori(vasodilatazione e vasocostrizione) Effetti sulla cascata coagulativa Aumentata permeabilità edema interstiziale Il ruolo dellendotelio Tissue injury Formation of fibrin clot

16 Ruolo della coagulazione e della fibrinolisi nella sepsi perdita omeostasi disfunz. dorgano morte Other factors Inflammation Endothelial dysfunction Coagulation/ fibrinolysis Risposta dellospite Patogeno Infezione

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18 ruolo centrale della trombina nella patogenesi della sepsi trombosi microvascolare stato procoagulante Infiammaz. Aggregaz / adesione leucociti Formazione clot fibrina attivazione piastrinica Ridotta fibrinolisi Trombina Coagulazione: via comune Tissue factor disfunzione endoteliale

19 Ridotta fibrinolisi nella sepsi TAFI e PAI-1 TAFI: tissue activatable fibrinolysis inhibitor, PAI-1: plasminogen activation inhibitor-1, TNF: tumour necrosis factor, IL: interleukin fibrinolisi ridotta Persistenza Microtrombi Pro-coagulant mechanism Trombina TAFI disfunzione endoteliale TNF-, IL-1 PAI-1

20 Other factors involved in the host response perdita omeostasi disfunz. organo morte Other factors Inflammation Endothelial dysfunction Coagulation/ fibrinolysis Risposta dellospite Patogeno Infezione

21 Ossido nitrico e sepsi SEPSI Ridotta adesione leucocitaria iporeattività vascolare e vasodilatazione Altri effetti fisiologici l Inibisce la proliferazione delle cellule muscolari lisce l Stimola angiogenesi Cell signalling l Ridotta espressione di P-selectin Effetti citotossici Inibizione di adesione/ aggregaz. piastrinica Shock settico Inibizione respirazione mitocondriale Ossido nitrico

22 ecNOS Stimolo (e.g. acetylcholine/shear stress) cellula tessutale Ossido Nitrico Vasodilatazione/ regolazione del flusso ematico Il ruolo dellossido nitrico (NO) effetti vasomotori SHOCK SETTICO Eccessiva vasodilatazione Ipotensione Refrattaria iNOS Stimolo (e.g. LPS, IL-1, TNF, PAF) Sepsi Over-expression of iNOS ecNOS: endothelial constitutive nitric oxide synthase, iNOS: inducible nitric oxide synthase LPS: lipopolysaccharide, IL: interleukin, PAF: platelet activating factor, TNF: tumour necrosis factor

23 Lattati Sono un marker di ipossia tessutale precoce La loro comparsa precede il danno dorgano > 36 mg/dl

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