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Virus dellInfluenza Aviaria (H5N1) Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma Policlinico Universitario A. Gemelli 2 novembre 2005 Giovanni Fadda Istituto.

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1 Virus dellInfluenza Aviaria (H5N1) Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma Policlinico Universitario A. Gemelli 2 novembre 2005 Giovanni Fadda Istituto di Microbiologia Policlinico Universitario A. Gemelli, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma

2 Cosa si intende quando si parla di influenza?

3 Sintomi più comuni – Febbre (39-40°C) – Raffreddore – Angina – Tosse secca – Mal di testa – Dolori diffusi Chi è a rischio di complicazioni? – persone oltre i 65 anni – persone con malattie croniche – bambini nei primi anni di vita – donne in gravidanza – residenti in case di cura Linfluenza è uninfezione del tratto respiratorio che interessa milioni di persone ogni anno.

4 Qual è lagente eziologico dellinfluenza?

5 Il Virus dellinfluenza è altamente contagioso e circola dalla fine dellautunno, in inverno e allinizio della primavera. E trasmesso per via aerea da uomo a uomo, attraverso laerosol causato da tosse e starnuti. Il Virus dellinfluenza Lincubazione è di 1-5 giorni Infettività: da 1-2 giorni prima a 4-5 giorni dopo la comparsa dei sintomi Infetta tutte le età ed è responsabile di una malattia generalmente lieve ma che può presentare complicazioni severe.

6 Il virus dellinfluenza A può infettare differenti specie animali (volatili, suini, equini, mammiferi acquatici) Il virus dellinfluenza A è generalmente specie-specifico. Tuttavia, alcuni ceppi di influenza A possono infettare differenti specie animali. Quelli che infettano gli uccelli (in particolare i migratori), il maiale e luomo sono ritenuti la più importante causa di variabilità del virus. Tre tipi di virus: influenza A, B e C Virus dellinfluenza umana Tipo A Animali e uomo Epidemie e pandemie Tipo B Solo luomo Piccole epidemie Principalmente bambini Tipo C Solo luomo Non provoca epidemie Forme cliniche molto lievi

7 Virus dellinfluenza A Virus ad RNA segmentato a polarità negativa

8 RNA Proteina PB2 PB1 PA HA NP NA M 1 M 2 NS 1 NS 2 Funzione Polimerasi Emoagglutinina Nucleocapside Neuroaminidasi Matrice Proteine non strutturali Virus dellinfluenza A Lemoagglutinina (HA), di cui si conoscono 16 sottotipi, è un trimero, che lega le mucoproteine sulla superficie delle cellule epiteliali contenenti residui di acido N-acetyl neuraminico. La neuroaminidasi, di cui si conoscono 9 sottotipi, iterviene nella fase di rilascio della nuova progenie virale Entrambe fondamentali per linfettività del virus

9 Cosè linfluenza aviaria? Linfluenza aviaria è una malattia contagiosa degli animali causata da virus che normalmente infettano solo gli uccelli e meno frequentemente i maiali I virus dellinfluenza aviaria sono altamente specie-specifici ma in rare occasioni possono infettare un ospite diverso quale luomo.

10 Quanti e quali sono i virus dellinfluenza?

11 Reservoir Genetici Riassortimento H1, H3 H1, H2, H3 H3, H7 H5, 7, 9 H1-12 H14-15 H1-2, 4-7, H9-13, 15 H10 H1, H3, H4, H7, H13 Altri uccelli acquatici? H16 H5N1 Modificata da D. Swayne Ecologia del Virus dellInfluenza A

12 Il riassortimento genico tra specie animali differenti è alla base delle pandemie da Virus dellinfluenza A / H1 H3 H2 H7 H5 H9 Influenza Spagnola Influenza Asiatica Influenza Russa Influenza Aviaria Influenza Hong Kong

13 Virus dellInfluenza A: vecchie e potenziali pandemie Il Virus H1N1 responsabile della pandemia Spagnola possedeva tre geni aviari (Polimerasi PB1, Emoaglutinina e Neuroaminidasi). I Virus H1N1 e H3N2, che si sono evoluti dai ceppi che hanno causato le pandemie Russa e di Hong Kong rispettivamente, continuano a circolare nelluomo e producono le epidemie annuali. Dal 1997 ceppi di virus dellinfluenza aviaria (H5N1, H7N7 e H9N2) sono stati trasmessi alluomo

14 Il virus dellinfluenza aviaria è patogeno?

15 Influenza Aviaria La Patogenicità è basata sulle caratteristiche dellemoagglutinina e/o sul grado di diffusione e severità della malattia nei volatili Sottotipi a bassa patogenicità H5 o H7 possono mutare in sottotipi ad alta patogenicità I Virus dellinfluenza aviaria a bassa patogenicità (LPAI) infettano le cellule epiteliali degli appararati respiratorio ed intestinale Sottotipi da H1 a H16 I Virus dellinfluenza aviaria ad alta patogenicità (HPAI) infettano le cellule epiteliali di numerosi apparati (infezioni sistemiche) Alcuni sottotipi H5 o H7

16 Siti di clivaggio nellemoaglutinina dei virus dellinfluenza A I Virus dellinfluenza aviaria ad alta patogenicità presentano aminoacidi basici nei siti di clivaggio dellemoagglutinina specifici per proteasi cellulari ubiquitarie, con conseguente incremento dellinfettività e della disseminazione sistemica.

17 Il virus dellinfluenza aviaria è patogeno per luomo?

18 Il virus dellinfluenza aviaria infetta gli uccelli perché la sua emoagglutinina si lega a recettori specifici, NeuAc 2,3Gal, presenti sulle cellule delle vie aeree e dellapparato intestinale. Nelluomo i recettori specifici per i virus dellinfluenza umana sono diversi, NeuAc 2,6Gal. Il virus aviario può infettare luomo perché trova lo stesso recettore su pochissime cellule dellepitelio tracheo- bronchiale umano (Nature Review, :591).

19 Esiste il rischio di trasmissione da uomo a uomo?

20 Al momento attuale la trasmissione interumana non sembra essere possibile in quanto la carica eliminata dalluomo infetto potrebbe essere insufficiente ad iniziare un processo di infezione in un altro ospite umano a causa della bassa quantità di recettori specifici per il virus ( NeuAca2,3Ga ) In teoria la trasmissione interumana potrebbe avvenire solo se il virus, mutando, acquista la capacità di legarsi ai recettori specifici dei virus influenzali umani ( NeuAca2,6Gal ), mantenendo inalterata la sua elevata patogenicità.

21 Esiste il rischio di una pandemia?

22 Perché il virus dellinfluenza aviaria rappresenti un vero pericolo per luomo è necessario che si verifichi una significativa variazione del virus Come può avvenire? Antigenic drift Antigenic shift Parziali modificazioni delle proteine virali coinvolte nellinfettività (HA, NA). MUTAZIONI Completa sostituzione di una o più proteine virali coinvolte nellinfettività (HA, NA). RIASSORTIMENTO

23 Antigenic drift Quando il virus va incontro a mutazioni multiple nei geni che codificano per proteine superficiali cambiando la specificità per il recettore della cellula ospite Mutazioni puntiformi possono presentarsi nel normale ciclo di replicazione virale dei virus ad RNA Comparsa di VARIANTI a differente patogenicità

24 Antigenic shift Quando due diversi virus infettano la stessa cellula può verificarsi un riassortimento dei segmenti genici tra i due genomi con formazione di un nuovo virus umano aviario Ospiti come il maiale possiedono i recettori per virus di specie diverse e sono responsabili del RIASSORTIMENTO GENICO

25 Trasmissione animale Serbatoio naturale e sorgente di infezione: pollame, uccelli acquatici migratori Diffusione per aerosol, acqua, fomiti Il virus può essere presente nelle secrezioni respiratorie e nelle feci degli animali Il virus può essere presente nelle uova solo se embrionate, ma è improbabile che queste sopravvivano e si schiudano

26 Il virus, in quanto provvisto di envelope, è poco resistente e viene rapidamente inattivato da alcool, calore (> 37°C), solventi organici e comuni disinfettanti Resistenza del virus Il virus può conservare la sua infettività per alcuni giorni, se mantenuto a 4°C in particolari condizioni (umidità e presenza di sostanze stabilizzanti) o per lungo tempo a -80°C Nellorganismo animale infetto il ritmo di replicazione virale elevato bilancia la velocità di termoinattivazione

27 Non considerato patogeno per luomo fino al 1997, a Hong Kong –18 persone infettate, 6 morte –Il virus dellinfluenza A H5N1 è stato riconosciuto responsabile dellinsorgenza di episodi epidemici nei mercati di uccelli vivi e negli allevamenti –1.5 milioni di polli uccisi in 3 giorni Trasmissione umana

28 1999 a Hong Kong - 2 bambini, ospedalizzati (H9N2) - Comparsa del ceppo aviario A H9N2 - La fonte dinfezione è stata riconosciuta nel pollame Altri casi di infezione da A H9N2 descritti in Cina 2003 in Olanda - 83 casi umani confermati, 1 morto - Identificato il ceppo A H7N7 Trasmissione umana

29 Nel , nel Sud Est Asiatico –121 casi, 62 morti (Indonesia, Vietnam, Thailandia, Cambogia) –Ceppo A H5N1 –Circoscritti in aree di episodi epidemici in pollame –Evidenza di trasmissione interumana Nel 2005 in Asia ed Europa - Focolai animali (Russia, Kazakhstan, Mongolia Turchia, Romania, Croazia ) Ruolo del maiale nel processo di riassortimento genico Trasmissione umana

30 Date of onset IndonesiaViet NamThailandCambodiaTotal casesdeathscasesdeathscasesdeathscasesdeathscasesdeaths to date Total Notes Total number of cases includes number of deaths. WHO reports only laboratory-confirmed cases. Cumulative Number of Confirmed Human Cases of Avian Influenza A/(H5N1) Reported to WHO 24 October 2005

31 Distribuzione geografica dellinfluenza aviaria Diffusa in tutto il mondo Focolai recenti di infezione –Olanda, Australia, Messico, Stati Uniti, Sud-est Asiatico, Europa Alterazioni dellecosistema animale hanno creato nuove nicche per i virus dellinfluenza aviaria

32 Distribuzione geografica dellinfluenza aviaria

33 Sintomi clinici dellinfezione da influenza aviaria nelluomo Tipici sintomi dellinfluenza umana –Febbre –Tosse –Mal di gola –Dolori muscolari Congiuntivite Polmonite Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) Altre complicanze severe

34 Coltura in monostrati di linee cellulari continue MDCK (rene di cane) Vero(rene di scimmia) Visualizzazione delleffetto citopatico Isolamento e propagazione in vitro dei virus influenzali Identificazione dellisolato mediante anticorpi specifici marcati con fluoresceina Immunofluorescenza indiretta

35 Ricerca di antigeni virali Immunofluorescenza con anticorpi specifici marcati Ricerca del genoma virale Amplificazione di sequenze geniche virus-specifiche mediante reazione polimerasica a catena previa retrotrascrizione (RT-PCR) Ricerca diretta sul campione clinico M bp

36 Utilizzo di sequenze primer specifiche per lemoagglutinina (H5 e H9) e la neuroaminidasi (N1) per la rapida identificazione di ceppi di virus dellinfluenza aviaria. Ricerca del genoma virale

37 Terapia Inibitori dellingresso del virus nella cellula ospite mediante interferenza con la proteina M2 virale (canale del calcio) AMANTADINA e RIMANTADINA Inibitori della neuroaminidasi impediscono il rilascio della nuova progenie virale ZANAMIVIR (RELENZA) OSELTAMIVIR (TAMIFLU) IMPORTANZA DELLA IDENTIFICAZIONE DI CEPPI RESISTENTI ALLA TERAPIA FARMACOLOGICA SPECIFICA

38 VACCINO VACCINI TRADIZIONALI a base di virus vivo attenuato o virus ucciso sono efficaci ma proteggono solo da ceppi con emoagglutinina dello stesso tipo. Il vaccino contro linfluenza umana non protegge dallinfezione con virus dellinfluenza aviaria. Reverse genetic tecnology Strategia vaccinale per la produzione di ceppi di virus dellinfluenza aviaria a bassa patogenicità mediante la modificazione delle sequenze geniche corrispondenti al sito di clivaggio dellemoagglutinina (riduzione degli aminoacidi basici bersaglio delle proteasi) La vaccinazione con ceppi attenuati potrebbe facilitare fenomeni di riassortimento in caso di coinfezione con ceppi selvaggi

39 Implicazioni per la sanità pubblica Rischio di infezione basso I vari ceppi hanno capacità diverse di infettare luomo Lesposizione occupazionale prolungata, in assenza di sistemi di sicurezza, può aumentare il rischio di infezione

40 Sorveglianza Diagnosi rapida Denuncia ed isolamento dei casi infetti Evacuazione della popolazione dalle aree infette Delimitazione delle aree infette Trattamento delle aree contaminate e smaltimento degli animali infetti Programmazione e attuazione di misure di sicurezza per le categorie professionali a rischio Prevenzione e raccomandazioni

41 Grazie per lattenzione


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