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SOCIETÀ MULTIETNICA ED ANDROLOGIA: vecchi e nuovi problemi Congresso SIA Sezione Marche, Emilia-Romagna e RSM Camera di Commercio Forlì-Cesena Sala Convegni.

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1 SOCIETÀ MULTIETNICA ED ANDROLOGIA: vecchi e nuovi problemi Congresso SIA Sezione Marche, Emilia-Romagna e RSM Camera di Commercio Forlì-Cesena Sala Convegni Zambelli Forlì, sabato 30 gennaio 2010 Dapoxetina: una terapia di scelta V. Gentile Sapienza Università di Roma

2 Dapoxetina

3 Dapoxetina [LY ], un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI), è strutturalmente simile alla fluoxetina Dapoxetina è il D-enantiomero del LY ed è 3.5 volte più potente come inibitore della ricaptazione della serotonina rispetto al L-enantiomero Dapoxetina Caratteristiche biochimiche Modi N et al. J Clin Pharmacol. 2006;46:

4 Nervo pudendo afferente efferente Nervo dorsale del pene Nuclei centrali Stimolo motorio al muscolo bulbospongioso Dati suggeriscono che il sito dazione di dapoxetina sia a livello del tronco cerebrale o nei centri superiori MA Dapoxetina NON é UN ANTIDEPRESSIVO! Dapoxetina WHO code: G04BX14 = other urologicals Clement et al. (2007) Eur Urol 51(3):825–832; Giuliano & Clement (2006) Eur Urol 50(3):454-66; Giuliano (2007) Trends Neurosci 30(2):79-84

5 1. Pryor et al. (2006) Lancet 368: Clement et al. (2007) Eur Urol. 51(3): Buvat et al. Eur Urol 2009,55;957–968 Dapoxetina: meccanismo dazione Dapoxetina aumenta i livelli di serotonina nello spazio sinaptico attraverso linibizione della ricaptazione allinterno del terminale assonale 1 Esistono evidenze sperimentali e cliniche che mostrano la capacità di dapoxetina somministrata acutamente / on demand di ritardare leiaculazione 1-3 Il sito dazione di dapoxetina è sovraspinale e probabilmente coinvolge il nucleo paragigantocellulare laterale (LPGi), una struttura chiave nel controllo delleiaculazione 2 LPGi – nucleo paragigantocellulare laterale

6 Dapoxetina mostra il profilo farmacocinetico più veloce di tutti gli SSRI Farmacocinetica comparativa di dapoxetina vs. altri SSRI Giuliano F. et al Eur Urol 2006;50:

7 Dopo 24 ore le concentrazioni plasmatiche di dapoxetina diminuiscono fino al 5% e al 6% delle concentrazioni di picco, rispettivamente negli uomini giovani e anziani Dresser et al. J Clin Pharmacol 2006;46: Dapoxetina Caratteristiche farmacocinetiche

8 Modi N et al. J Clin Pharmacol. 2006;46: Le concentrazioni non cambiano dopo somministrazioni giornaliere per più giorni consecutivi Dapoxetina Caratteristiche farmacocinetiche

9 Le concentrazioni plasmatiche di dapoxetina non vengono significativamente alterate dallassunzione di un pasto ad alto contenuto di lipidi Dresser et al. J Clin Pharmacol 2006;46: Dapoxetina Caratteristiche farmacocinetiche

10 Dapoxetina ha un rapido processo di assorbimento ed eliminazione, che risulta in un ridotto accumulo del farmaco 1 I dosaggi di 30 e 60 mg mostrano proprietà farmacocinetiche proporzionali alla dose, che non vengono alterate da somministrazioni multiple (frequenza massima di assunzione pari ad una dose al giorno) 2 Le concentrazioni di picco vengono raggiunte entro circa 1.3 ore 2 Le concentrazioni dopo 24 ore sono < 5% del valore al picco 2 1.Giuliano (2007) Trends Neurosci 30(2): Modi et al. (2006) J Clin Pharmacol 46: Dapoxetina: farmacocinetica

11 Giuliano & Clement (2006) Eur Urol 50(3): Giuliano (2007) Trends Neurosci 30(2):79-84 Lassorbimento rapido di dapoxetina potrebbe migliorare lutilità clinica Gli SSRI antidepressivi devono essere somministrati giornalmente per 1-2 settimane prima di mostrare efficacia contro i sintomi dellEP I livelli aumentati di serotonina, indotti dagli SSRI, attivano gli autorecettori della serotonina (5-HT 1A ), contrastando il blocco del reuptake della serotonina che è esercitato dagli SSRI e riducendo così di nuovo i livelli della serotonina Dopo 1-2 settimane di somministrazione cronica avviene la desensitizzazione (down-regulation) degli autorecettori e i livelli della serotonina ricominciano a salire Lassorbimento rapido di dapoxetina potrebbe portare ad un aumento improvviso dei livelli di serotonina che potrebbe essere in grado di sopraffare la capacità compensatoria degli autorecettori 5-HT 1A Questo può spiegare la capacità di dapoxetina di migliorare i sintomi dellEP con la somministrazione on demand

12 Dapoxetina Un nuovo farmaco per leiaculazione precoce Pryor et al. Lancet : 929–37

13 Conclusioni del lavoro Dapoxetina, somministrata 1-3 ore prima del coito, è in grado di aumentare significativamente lo IELT, già dalla prima dose Dapoxetina ha migliorato la percezione che il paziente ha del proprio controllo sulleiaculazione, la soddisfazione del rapporto sessuale, e limpressione globale riportata dal paziente circa il cambiamento della condizione medica Le partner hanno riferito maggior soddisfazione nei rapporti sessuali Pryor et al. Lancet : 929–37

14 Buvat J. et al. Eur Urol 2009,55;957–968

15 Efficacia e sicurezza del trattamento a lungo termine (24 settimane - 6 mesi) con dapoxetina 30 mg e dapoxetina 60 mg al bisogno in uomini affetti da EP Obiettivo dello studio Buvat J. et al. Eur Urol 2009,55;957–968

16 Uomini > 18 anni con una relazione stabile e monogama da almeno 6 mesi Presenza dei criteri DSM-IV-TR per EP da 6 mesi Distress moderato o difficoltà interpersonali associati allEP IELT di 2 min nel 75% degli eventi valutabili durante un periodo di screening di 4 settimane Criteri dinclusione Buvat J. et al. Eur Urol 2009,55;957–968

17 Storia di patologie mediche o psichiatriche Ipertensione non controllata o disfunzione cardiaca Eventi medici associati allonset dellEP Disfunzione erettile o altre forme di disfunzione sessuale Disfunzione sessuale della partner Ipersensibilità documentata agli SSRI Uso concomitante di antidepressivi Uso di altre forme di terapia per EP (farmacologica o comportamentale) Buvat J. et al. Eur Urol 2009,55;957–968 Criteri desclusione

18 Popolazione in studio Buvat J. et al. Eur Urol 2009,55;957–968

19 Popolazione in studio

20 Risultati Media dello IELT durante lo studio Buvat J. et al. Eur Urol 2009,55;957–968

21 Risultati Controllo sulleiaculazione Buvat J. et al. Eur Urol 2009,55;957–968

22 Risultati Soddisfazione nei rapporti sessuali Buvat J. et al. Eur Urol 2009,55;957–968

23 Risultati Distress personale associato alleiaculazione Nellultimo mese, quanto sei stato tormentato dalla velocità di eiaculazione durante i rapporti sessuali? Buvat J. et al. Eur Urol 2009,55;957–968

24 Risultati Difficoltà interpersonali associate alleiaculazione Nellultimo mese, quanto la velocità di eiaculazione durante i rapporti sessuali ha causato delle difficoltà nella relazione con la tua partner? Buvat J. et al. Eur Urol 2009,55;957–968

25 Eventi avversi Buvat J. et al. Eur Urol 2009,55;957–968 * Interruzione dello studio per nausea 1% dapoxetina 30 mg; 2,6% dapoxetina 60 mg *

26 Conclusioni dello studio Dapoxetina ha prolungato lo IELT, ha aumentato tutti i PRO in modo significativo, compresi il controllo, la soddisfazione, il distress e le difficoltà interpersonali in uomini provenienti da diverse background culturali, ed è risultata ben tollerata durante le 24 settimane duso Questi risultati dimostrano dapoxetina migliora lattività sessuale dal punto di vista relazionale e generale in uomini affetti da EP Buvat J. et al. Eur Urol 2009,55;957–968

27 Pooled data Dati aggregati da cinque studi in doppio cieco di Fase III di dapoxetina 012, 013, 3001, 3002 & 3003

28 Dapoxetina: programma clinico su più di pazienti Trial Randomizzati Placebo-Controllati di Fase III Studio / regione012 US013 US3002 US/C3001 Globale3003 AP Anno di completamento Numero dei soggetti IELTXXXX Controllo sulleiaculazioneXXXXX Soddisfazione nei rapporti sessualiXXXXX Impressione globale di cambiamentoXXXXX Distress personaleXXX Difficoltà interpersonaliXXX PRO della partnerXXX Effetti da sospensione (DESS)XX AP = Asia-Pacifico; C = Canada; DESS = Discontinuation-Emergent Signs and Symptoms (Segni e Sintomi che Emergono dopo la Sospensione); US = Stati Uniti

29 Dapoxetina: studi di Fase III Numero dello studioDescrizione Soggetti arruolati Centri C (012) C (013) Trial di Fase III di 12 settimane su dapoxetina al bisogno negli uomini con eiaculazione precoce di grado moderato o grave centri in USA C (014) Estensione in aperto degli studi 012 & 013 con una durata di 9 mesi centri negli USA R PRE-3001 (3001) Trial di Fase III di 24 settimane su dapoxetina al bisogno negli uomini con eiaculazione precoce di grado moderato o grave centri in Europa, America Latina, Messico, Canada, Israele e Sud Africa R PRE-3002 (3002) Trial di Fase III di 9 settimane sugli effetti della sospensione di dapoxetina per il trattamento dellEP dopo somministrazione cronica giornaliera e dopo somministrazione al bisogno centri negli USA e Canada R PRE-3003 (3003) Trial di Fase III di 12 settimane su dapoxetina al bisogno negli uomini con eiaculazione precoce di grado moderato o grave centri in Asia e Australia

30 Analisi integrata degli studi di Fase III di dapoxetina Analisi integrata dei cinque studi di Fase III di dapoxetina 012 & 013 (studi USA), 3001, 3002 e 3003 Endpoint inclusi nellanalisi integrata: IELT (dati sulla settimana 12 raggruppati [012, 013, 3001, 3003]) Outcome riportati dai pazienti (raggruppati per settimana 9 [3002] e 12 [012, 013, 3001,3003]) Percezione del controllo sulleiaculazione Soddisfazione nei rapporti sessuali Distress personale e difficoltà interpersonali associati alleiaculazione Impressione clinica globale del cambiamento (CGI-C)

31 Patrick et al. (2005) J Sex Med. 2: ; Giuliano et al. (2008) Eur Urology 53: Misura dei Patient-Reported Outcomes (PRO): the Premature Ejaculation Profile (PEP Questionnaire) MisuraDomanda5 possibili risposte Controllo sulleiaculazione Nellultimo mese, come descriveresti il controllo sulleiaculazione durante il rapporto sessuale? 0 = molto scarso fino a 4 = molto buono Distress personale legato alleiaculazione Nellultimo mese, sei stato molto stressato dalla velocità con cui giungi alleiaculazione durante il rapporto sessuale? 0 = estremamente fino a 4 = per niente Soddisfazione dei rapporti sessuali Nellultimo mese, la tua soddisfazione nei rapporti sessuali era: 0 = molto scarsa fino a 4 = molto buona Difficoltà interpersonale legata alleiaculazione Nellultimo mese, quanto il problema delleiaculazione precoce ha causato delle difficoltà nella relazione sessuale con la tua partner? 0 = tantissimo fino a 4 = per niente

32 Buvat et al. (2007) Presented at SMSNA Impressione clinica globale del cambiamento (CGI-C) I pazienti e le loro partner valutano il cambiamento globale dellEP rispetto allinizio dello studio basandosi su un singolo parametro Si usa la seguente domanda: Rispetto allinizio dello studio, descriveresti il tuo problema di eiaculazione precoce come… Possibilità di risposta su una scala di 7 punti: molto peggiorato (–3), peggiorato (–2), leggermente peggiorato (– 1), nessun cambiamento (0), leggermente migliorato (1), migliorato (2), molto migliorato (3)

33 Parametri importanti per lEP Risultati di una recente analisi di studi osservazionali suggeriscono che la percezione di uno scarso controllo delleiaculazione ha un ruolo da mediatore centrale per altri outcome dellEP La percezione del controllo sulleiaculazione ha un effetto diretto sugli outcome negativi correlati allEP, mentre lo IELT svolge un ruolo minore Percezione del controllo sulleiaculazione IELT Difficoltà interpersonali legate alleiaculazione Soddisfazione nei rapporti sessuali Distress personale legato alleiaculazione Adapted from Patrick DL, et al. J Sex Med (3):780-8 Giuliano F et al (2008) Eur Urology 53:

34 Variazione della media aritmetica dello IELT (DS) *P <0.001 vs placebo. DS, deviazione standard; IELT, intravaginal ejaculatory latency time. (n = 1.608)(n = 1.613)(n = 1.611)(n = 1.449)(n = 1.497)(n = 1.468) BasaleEndpoint McMahon et al. (2008) Presented at ESSM/ISSM; J Sex Med (s2) IELT (min) 3.6 (3.85) 3.1 (3.91) 1.9 (2.43) 0.9 (0.49) 0.9 (0.49) 0.9 (0.48) * *

35 Percezione del controllo sulleiaculazione BasaleEndpoint 0.4% 0.6% 12.4% 0.3% (n = 1.682)(n = 1.489) (n = 1.893) 32.4% * 26.2% * Durante lultimo mese, come descriveresti il controllo sulleiaculazione durante i rapporti sessuali: (molto scarso, scarso, modesto, buono, molto buono) McMahon et al. (2008) Presented at ESSM/ISSM; J Sex Med (s2) *P <0.001 vs placebo. PlaceboDapoxetina 30 mg Dapoxetina 60 mg Percentuale dei soggetti che riportano un controllo sulleiaculazione buono o molto buono (n = 1.853)(n = 1.614) (n = 2.101) PlaceboDapoxetina 30 mg Dapoxetina 60 mg

36 Soddisfazione nei rapporti sessuali Durante lultimo mese, come descriveresti la soddisfazione nei rapporti sessuali: (molto scarsa, scarsa, modesta, buona, molto buona) BasaleEndpoint (n = 1.682)(n = 1.489) (n = 1.892) PlaceboDapoxetina 30 mg Dapoxetina 60 mg (n = 1.853)(n = 1.614) (n = 2.101) PlaceboDapoxetina 30 mg Dapoxetina 60 mg 14.8% 13.8% 25.6% 37.9% 45.5% * * McMahon et al. (2008) Presented at ESSM/ISSM; J Sex Med (s2) *P <0.001 vs placebo. Percentuale dei soggetti che riportano una soddisfazione nei rapporti sessuali buona o molto buona

37 Distress personale legato alleiaculazione 71.1% 71.3% 21.1% 68.9% 39.7% 28.1% * * McMahon et al. (2008) Presented at ESSM/ISSM; J Sex Med (s2) *P <0.001 vs placebo. BasaleEndpoint (n = 909)(n = 689) (n = 1.123) PlaceboDapoxetina 30 mg Dapoxetina 60 mg (n = 987)(n = 742) (n = 1.235) PlaceboDapoxetina 30 mg Dapoxetina 60 mg Percentuale dei soggetti che riportano un grado di distress legato alleiaculazione Estremo o Parecchio Durante lultimo mese, qual era il grado di distress causato dalla velocità di eiaculazione durante i rapporti sessuali: (estremo, parecchio, moderato, lieve, per niente)

38 Difficoltà interpersonali legate alleiaculazione Durante lultimo mese, qual era il grado di difficoltà di relazione con la partner causata dalla velocità di eiaculazione durante i rapporti sessuali: (estremo, parecchio, moderato, lieve, per niente) 20.6% 31.6% 38.8% 35.7% 10.0% * 16.0% * McMahon et al. (2008) Presented at ESSM/ISSM; J Sex Med (s2) *P <0.001 vs placebo. BasaleEndpoint (n = 909)(n = 689) (n = 1.123) PlaceboDapoxetina 30 mg Dapoxetina 60 mg (n = 987)(n = 742) (n = 1.235) PlaceboDapoxetina 30 mg Dapoxetina 60 mg Percentuale dei soggetti che riportano un grado di difficoltà interpersonali legate alleiaculazione Estremo o Parecchio

39 Impressione clinica globale del cambiamento (CGI-C) 14.8% * 30.7% * 38.9% (n = 1.487)(n = 1.682)(n = 1.889) McMahon et al. (2008) Presented at ESSM/ISSM; J Sex Med (s2) *P <0.001 vs placebo. Percentuale dei soggetti che riportano che il problema dellEP è Migliorato o Molto migliorato PlaceboDapoxetina 30 mg Dapoxetina 60 mg Rispetto allinizio dello studio, descriveresti il problema delleiaculazione precoce come:

40 Impressione clinica globale del cambiamento (CGI-C) negli uomini con IELT 1 minuto al basale: uomini che riportano Migliorato o Molto migliorato Rispetto allinizio dello studio, descriveresti il tuo problema di eiaculazione precoce come: (scala di 7 punti: molto peggiorato, peggiorato, leggermente peggiorato, nessun cambiamento, leggermente migliorato, migliorato, molto migliorato) McMahon et al. (2008) Presented at ESSM/ISSM; J Sex Med (s2) *P < vs placebo. EP. eiaculazione precoce IELT, intravaginal ejaculatory latency time. (n = 854)(n = 874)(n = 848) Percentuale dei soggetti che riportano uno stato di EP migliorato o molto migliorato 34.9% 25.2% 9.4% * *

41 Eventi avversi più comuni verificatisi in 2% dei soggetti: dati aggregati Interruzioni dovute a Nausea: 0,1% placebo; 0,9% 30 mg; 3,0% 60 mg Nessun effetto deleterio su funzione erettile o libido, misurato mediante IIEF (International Index of Erectile Function) McMahon et al. (2008) Presentato allESSM/ISSM

42 Dapoxetina: tollerabilità La maggior parte degli eventi avversi sono stati di grado lieve o moderato e si sono verificati durante le prime 4 settimane di trattamento 1 Gli eventi avversi (EA) più comuni riportati negli studi clinici sono stati nausea, vertigini, cefalea e diarrea 1 Lincidenza di EA è stata più alta nel gruppo 60 mg rispetto al gruppo 30 mg 1,2,3 Il tasso di interruzioni del trattamento dovute agli EA è stato di 1.0%, 3.5% e 8.6% rispettivamente nei gruppi placebo, 30mg e 60mg 1 Gli eventi avversi gravi sono stati poco frequenti: 0.6% e 0.5% rispettivamente per 30mg e 60mg di dapoxetina versus 0.9% per placebo 1 La tollerabilità di entrambe le dosi di dapoxetina si mantiene anche con luso a lungo termine 4,5 In generale, dapoxetina non è associata al peggioramento di altri aspetti della funzionalità sessuale 4 Nessuna evidenza di effetti deleteri sullumore e sullo stato dansia e di sindrome da sospensione 4,6 1. McMahon et al. (2008) Presented at ESSM/ISSM; 2. Pryor et al. (2006) Lancet 368: ; 3. Buvat et al. (2009) Eur Urol 4. Casey et al. (2008) Presented at EAU; 5. Shabsigh et al. (2006) Presented at AUA; 6. Giuliano et al. (2008) Presented at EAU

43 È stata eseguita una revisione approfondita di tutti i casi di sincope verificatisi negli studi clinici e cè stata una verifica anche da parte di un Board di esperti esterni: la percentuale di incidenza è risultata bassa La sincope è stata considerata di origine vasovagale, associata alla riduzione della PA, allaumento della FC e a bradicardia Nessun caso è stato associato a tachiaritmia Lincidenza dei casi di sincope è risultata maggiore on-site rispetto a off-site, entro le prime 3 ore di assunzione del farmaco, dopo la prima dose o in associazione ad altre procedure dello studio es. prelievo ematico Placebo n = 2435 Dapoxetina [tutti i dosaggi] n = 5929 Tutti i casi di sincope2 (0.08%)30 (0.51%) Vera sincope con perdita di coscienza 1 (0.04%)15 (0.25%) Sincope con perdita di coscienza (soggetti trattati con dapoxetina) # Soggetti# LOC% Fase Fase Fase Sincope Con: Consegna di Istruzioni al paziente NON si è più verificato nessun caso di sincope (somministrazione in 1161 soggetti; 368 soggetti hanno ricevuto 1a dose) Negli studi clinici si sono verificati casi di sincope, ma sono stati giudicati gestibili Data on file

44 Istruzioni per il paziente Per evitare rischio di sincope o ipotensione ortostatica informare i pazienti di: Assumere dapoxetina con un bicchiere pieno dacqua Non assumere dapoxetina se sei disidratato Se hai la sensazione di svenire sdraiati immediatamente Non alzarti rapidamente dopo essere stato seduto o sdraiato a lungo Se hai la sensazione di svenire non guidare o utilizzare macchinari pericolosi Informa il medico in caso di svenimento durante lassunzione del farmaco Eseguire un test ortostatico prima di iniziare la terapia Data on file

45 Dresser et al. IJIR 2006;18: Dapoxetina, un nuovo trattamento delleiaculazione precoce, non ha interazioni farmacocinetiche con gli inibitori della fosfodiesterasi-5 Dapoxetina non ha interazioni farmacocinetiche clinicamente importanti con tadalafil o sildenafil, e le associazioni sono risultate ben tollerate Studio crossover, in aperto, randomizzato (n=24 uomini) che paragona dapoxetina 60 mg dapoxetina 60 mg + tadalafil 20 mg dapoxetina 60 mg + sildenafil 100 mg

46 Variazione media dal basale Casey et al. (2008) Presented at EAU 0.1 Funzione orgasmicaDesiderio sessuale Nessun cambiamento nella funzione orgasmica e nel desiderio sessuale dopo trattamento con dapoxetina PRN: al bisogno; QD: ogni giorno Codice dello studio: R PRE-3002 (3002 ) Score IIEF PlaceboDapoxetina 60 mg PRN Dapoxetina 60 mg QD PlaceboDapoxetina 60 mg PRN Dapoxetina 60 mg QD

47 Conclusioni riassuntive Diversi possibili nuovi agenti terapeutici sono stati proposti negli ultimi anni Il farmaco più ampiamente e intensamente studiato è dapoxetina, che dà un significativo miglioramento dello IELT e degli aspetti dell EP valutati dai pazienti (PRO). Dapoxetina è ben tollerata Oggi dapoxetina è lunico trattamento per lEP approvato dallEMEA e potrebbe rappresentare il trattamento di prima linea per questa disfunzione Eventuali nuovi farmaci hanno bisogno di ulteriori studi e dovrebbero essere paragonati allefficacia di dapoxetina in trial randomizzati e controllati

48 Dapoxetina SSRI nelleiaculazione precoce Problematiche aperte Dapoxetina è approvata per il trattamento dellEP e non è un antidepressivo (WHO code other urologicals) Gli studi clinici di dapoxetina sullEP hanno valutato gli effetti del farmaco sullo IELT ed anche sui PROs (PEP questionnaire) Dapoxetina è ben tollerata e non ha mostrato effetti negativi sulla sfera sessuale Dapoxetina ha una farmacocinetica tale che ne permette un uso in on demand. Non ha dato evidenza di sindrome da astinenza dopo sospensione del trattamento Nessun antidepressivo è attualmente approvato per il trattamento dellEP Gli studi clinici sullEP hanno principalmente misurato gli effetti dei farmaci sullo IELT, trascurando la soddisfazione soggettiva del paziente Gli studi pubblicati spesso hanno una bassa numerosità campionaria Gli effetti collaterali di questi farmaci, specie quelli riguardanti la sfera sessuale, spesso non sono accettati dai pazienti Problema della somministrazione cronica e della sindrome da astinenza dopo sospensione del trattamento Gli studi di fase III di dapoxetina hanno valutato oltre 6000 pazienti


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