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Comprensione, uso ottimale e interpretazione dei tests per HCV Belgirate, 9 giugno 2012.

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1 Comprensione, uso ottimale e interpretazione dei tests per HCV Belgirate, 9 giugno 2012

2 Profili di risposta virologica alla terapia di combinazione Settimane dopo linizio della terapia HCV RNA (log 10 IU/mL) [1] Undetectable RVREVREOTSVR Relapse Partial response Null response 1. Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49: McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009;361: % chance of SVR with pegIFN/RBV [2]

3 Gli inibitori delle proteasi migliorano la SVR BOC e TVR sono stati approvati da FDA, maggio 2011 –Indicati in combinazione con pegIFN/RBV per il trattamento dei pazienti con GT1 1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364: Vierling J, et al. AASLD Abstract SVR (%) Relapsers [5,6] Partial Responders [5,6] PegIFN + RBV Null Responders [6,7] BOC/TVR + pegIFN + RBV Treatment Naive [3,4]

4 Uso appropriato di HCV-RNA per la gestione del trattamento con DAA I livelli viremici durante terapia sono utili per: –Abbreviare la terapia (response-guided therapy) –Stoppare la terapia quando essa non sia efficace –Minimizzando il rischio di resistenza e di eventi avversi inutili –Testare la risposta di fine trattamento (EOT) –Testare la SVR Test genetici servono a predire la risposta alla terapia

5 HCV-RNA e inibitori delle proteasi Il monitoraggio di HCV-RNA avviene in momenti diversi se usiamo in terapia BOC o TVR I tests HCV RNA disponibili nella pratica clinica hanno range di quantificazione differenti Differenti le soglie di HCV RNA utilizzate per determinare la RGT rispetto alla SVR Differenti sono le soglie di HCV RNA usate per definire le stopping rules per BOC rispetto a TVR

6 HCV RNA: LLOD si distingue da LLOQ LLOQ –È la più bassa concentrazione di HCV RNA entro il range lineare del test utilizzato –corrisponde alla più piccola quantità di RNA che può essere non solo detectata ma anche accuratamente quantificata LLOD –È la più bassa concentrazione di RNA che può essere detectata (< 12 UI/ml) con una probabilità del 95% di determinare la presenza o lassenza del virus I tests commercialmente disponibili possono avere differenti livelli di LLOQ e di LLOD

7 Adapted from Naeger LK, et al. Intl Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy Livelli di HCV RNA: LLOD e LLOQ Tempo Detectabile/non quantificabile Titolo di HCV RNA SVR LLOQ LOD Detectabile/ quantificabile Non quantifiabile ± detectabile Undetectable Goal della terapia Trattamento

8 Tests Qualitativi di HCV RNA Assay (Manufacturer )MethodLLOD, IU/mLSetting Amplicor HCV v2.0 (Roche Molecular Systems) Manual RT-PCR50 Diagnosis and monitoring Cobas Amplicor HCV v2.0 (Roche Molecular Systems) Semiautomated RT-PCR50 Diagnosis and monitoring Ampliscreen (Roche Molecular Systems) Semiautomated RT-PCR< 50 Blood screening Versant HCV RNA Qualitative Assay (Siemens Healthcare Diagnostics) Semiautomated TMA10 Diagnosis and monitoring Procleix HIV-1/HCV Assay (Chiron Corporation) Manual TMA< 50 Blood screening Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49: Tutti questi tests ci dicono solo se la ricerca è positiva o negativa

9 Tests quantitativi Assay (Manufacturer) [1] MethodDynamic Range, IU/mL (LLOQ-ULOQ) LLOD, IU/mL LLOQ = LLOD FDA Approved Amplicor HCV Monitor (Roche Molecular Systems) Manual RT-PCR ,000N/A Yes Cobas Amplicor HCV Monitor V2.0 (Roche Molecular Systems) Semiautomated RT-PCR , Yes Versant HCV RNA 3.0 Assay (bDNA) (Siemens Health Care Diagnostics) Semiautomated bDNA signal amplification 615-7,700, Yes LCx HCV RNA-Quantitative Assay (Abbott Diagnostics) Semiautomated RT-PCR25-2,630,00023 No SuperQuant (National Genetics Institute) Semiautomated RT-PCR30-1,470,00030 Yes No Cobas TaqMan HCV Test (Roche Molecular Systems) Semiautomated RT-PCR 43-69,000,00018 No Yes COBAS TaqMan HCV Test v2.0 for use with High Pure System (Roche Molecular Systems) Semiautomated RT-PCR ,000,00015 No Yes Abbott RealTime HCV Assay (Abbott Diagnostics) Semiautomated RT-PCR12-100,000,00012 Yes Nota Bene: I tests quantitativi possono avere LLOQ e LLOD differenti o identici I trials registrativi per BOC e TVR hanno usato COBAS TaqMan HCV Test v2.0 (1.3% falsi-positivi) 1. Naeger LK, et al. Intl Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy 2011.

10 Tassi di SVR con BOC e TVR quando HCV RNA è detectabile BOC/PR RGTT12/PR SVR più basso quando HCV RNA non è undetectable durante terapia SVR (%) SVR (%) Undetectable Detectable/Below LLOQ Above LLOQ (> 25 IU/mL) Settimane di terapia Naeger LK, et al. Intl Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy Settimane di terapia

11 61 192/ 314 Valore predittivo della viremia basale sulla SVR SVR (%) / / 82 > 800,000 IU/mL 800,000 IU/mL ADVANCE (TVR) [1] 1. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364: Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364: SVR (%) SPRINT-2 (BOC) [2] / 54 45/ / 313 BOC/PR48 BOC/PR RGTT12PR arm n/N = 800,000 IU/mL < 800,000 IU/mL

12 La RVR permette alti tassi di SVR anche abbreviando il trattamento Response-guided therapy: i pazienti che raggiungono la RVR possono ridurre la durata della terapia senza ridurre la chance di ottenere la SVR Pazienti eleggibili per RGT –Boceprevir: pazienti non cirrotici: naive, relapsers, e partial responders –Criteri RGT: HCV RNA undetectable all8 settimana (cioè dopo 4 settimane di triplice terapia) che è mantenuta sino a 24 settimane –Telaprevir: pazienti non cirrotici: naïve e relapsers* –Criteri RGT: HCV RNA undetectable alla 4 settimana di triplice terapia che deve essere mantenuta alla 12 settimana 1. Boceprevir [package insert]. May Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54: Telaprevir [package insert]. May *AASLD guidelines state that RGT may be considered with TVR in previous partial responders.

13 Response-Guided Therapy con Boceprevir Tutti PegIFN + RBV Naïve eRVR Stopping Rules 1) RNA > 100 UI/ml a 12 settimane 2) RNA positivo alla 24 settimana Lead-in Prime 4 sett.Undetectable 8 / 12 / 24 sett *Partial Relapser eRVR + 24 T + 32 T Slow + 32 T + 12 D Null Cirrotici + 44 T RNA + 8 settRNA ± 8 sett Boceprevir [package insert]. May Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:

14 Response-Guided Therapy con Telaprevir Tutti Triplice terapia Naïve Relapser eRVR Stopping Rules 1) RNA > 1000 UI/ml 4/12 settimane 2) RNA positivo alla 24 settimana Peg/RBV/TVR Prime 12 sett.RNA – 4/12 sett Slow stop a 24 sett stop a 48 sett Partial Null Cirrotici stop a 48 sett RNA ± 4 settRNA < /12 *AASLD guidelines say RGT may be considered for prior partial responders but package insert recommends 48 weeks of therapy PegIFN + RBV

15 Caratteristiche del Test HCV RNA per RGT con BOC o TVR Necessario un test quantitativo con un LLOQ of 25 IU/mL e un LLOD fra IU/mL la detectabilità se confermata, quantunque inferiore al limite di quantificazione di HCV RNA, non è equivalente ad un test negativo Detectabile/non quantificabile Viral RNA Titer SVR LLOQ LOD Detectabile/ quantificabile Non quantificabile ± detectabile Undetectable Goal della terapia

16 Valore predittivo della fase di Lead-in Un calo 1 log 10 vs < 1 log 10 di HCV RNA dopo le prime 4 settimane di lead-in con pegIFN/RBV è predittivo di SVR nei pazienti in trattamento con BOC –Pazienti naive –OR: 9.0; P <.001 –Pazienti experienced –OR: 5.2; P < Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364: Zeuzem S, et al. EASL 2011

17 BOC + PegIFN + RBV PegIFN + RBV 8 36 BOC + PegIFN + RBV 24 RVR*; stop at Wk 28 or 36; f/u 24 wks F/u 24 wks *Undetectable HCV RNA a 8 e 24 settimane di terapia (4 settimane di triplice terapia). Wks Stop ogni farmaco se HCV RNA 100 IU/mL Stop ogni farmaco se HCV RNA detectabile Uso un test quantitativo per determinare se HCV RNA < o 100 IU/mL a 12 settimane Uso un test con un LLOD di IU/mL per determinare se RNA negativo a 24 settimane Futility Rules con Boceprevir a 12 e 24 settimane di terapia Pazienti Naive ed experienced

18 Futility Rules con Telaprevir Trattamento nei pazienti naïve ed experienced TVR + PegIFN + RBV Settimane eRVR*; stop a 24 sett; f/u 24 wks PegIFN + RBV No eRVR; PegIFN + RBV Telaprevir [package insert]. May F/u 24 wks *Undetectable HCV RNA a 4 e 12 settimane di triplice terapia Test quantitativo per determinare se HCV RNA or > 1000 IU/mL a 4 e 12 settimane Test con LLOD di IU/mL per determinare se target not detected a 24 sett Stop ogni terapia se HCV RNA > 1000 IU/mL Stop ogni terapia se HCV RNA detectabile

19 EOT response viene definita come [1,2] –HCV RNA undetectable a fine terapia –Usando un test con sensibilità fra IU/mL [1,2] Detectabile ma < LLOQ (es. < 12 UI/ml) è predittiva di una più bassa SVR [3] 1. Boceprevir [package insert]. May Telaprevir [package insert]. May Naeger LK, et al. Intl Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy Abstract R-8. HCV RNA per valutare la risposta EOT con BOC o TVR

20 Uso di HCV RNA per valutare la SVR con BOC o TVR La SVR con pegIFN/ribavirina è stata in precedenza definita come –non detectabilità di HCV RNA nel siero usando un test con una sensibilità di almeno 50 IU/mL 6 mesi dopo il raggiungimento della EOT [1] La SVR viene definita da FDA con BOC e TVR come –HCV RNA < 25 IU/mL (LLOQ) 6 mesi dopo la EOT [2-3] 1. Lindsay KL, et al. Hepatology. 2002;36:S114-S Boceprevir [package insert]. May Telaprevir [package insert]. May 2011.

21 Sommario: Uso di HCV RNA nella gestione dei pazienti in trattamento con BOC o TVR Dobbiamo usare un test quantitativo con una LLOQ 25 IU/mL e una LLOD compresa fra IU/mL HCV RNA < LLOQ non è lo stesso di un HCV RNA undetectable –HCV RNA undetectable è necessario per attuare una RGT –HCV RNA < LLOQ è appropriato per definire la SVR –Siate certi che HCV RNA sia undetected prima di sospendere la terapia Qualification/EndpointBOCTVR RGT HCV RNA undetectable at Wks 8 and 24 HCV RNA undetectable at Wks 4 and 12 Futility HCV RNA 100 IU/mL at Wk 12 HCV RNA detectable at Wk 24 HCV RNA > 1000 IU/mL at Wk 4 or 12 HCV RNA detectable at Wk 24 EOT responseHCV RNA undetectable at EOT SVRHCV RNA < LLOQ 24 wks after EOT

22 P <.0001 P =.004 Thompson AJ, et al. Gastroenterol. 2010;139: Genotipo di IL28B: più forte predittore basale di SVR con PegIFN/RBV Metavir F0-2 White vs Black Fasting Serum Glucose < 5.6 mmol/L Hispanic vs Black HCV RNA 600,000 IU/mL CC vs Non-CC Odds Ratio (95% CI)

23 1. Poordad F, et al. EASL Abstract Jacobson IM, et al. EASL Abstract SPRINT-2: BOC + PR48 [1] SVR (%) 44/ 55 82/ / 44 CC CT TT n/ N = ADVANCE*: T12PR [2] SVR (%) 45/ 50 48/ 68 16/ 22 CC CT TT n/ N = *IL28B testing in ADVANCE was in white pts only. IL28B è predittore di SVR con BOC e TVR

24 Il genotipo di IL28B informa sulla possibilità di abbreviare la terapia 1. Poordad F, et al. EASL Abstract Jacobson IM, et al. EASL Abstract Eligibility for Shortened Therapy (%) 118/ / 304 CC CT/TT Eligibility for Shortened Therapy (%) 39/ 50 39/ 68 10/ SPRINT-2: BOC + PR [1] ADVANCE*: T12PR [2] *IL28B testing in ADVANCE was in white pts only n/ N = CC CT TT n/ N = 100

25 Quando eseguire il test per IL28B Prima di iniziare la terapia se desideriamo maggiori informazioni sulla probabilità di ottenere la SVR o sulla durata della terapia [1] –Esistono già tests commercialmente disponibili Se il paziente ha un genotipo favorevole CC –La probabilità di SVR è già elevata con la terapia di combinazione, ma bisogna però considerare che la triplice terapia in questi pazienti può consentire un trattamento abbreviato ed una più elevata probabilità di SVR [2] Se il paziente ha un genotipo sfavorevole CT/TT –La probabilità di SVR è maggiore con la triplice terapia rispetto a pegIFN/RBV [2,3] Segnaliamo che la genotipizzazione di IL28B è poco utile negli experienced –la maggior parte di questi soggetti sono TT o CT 1. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54: Jacobson IM, et al. EASL Abstract Poordad F, et al. EASL Abstract 12.

26 HCV Genotipi e Sottotipi HCV è classificato in 6 genotipi (1-6) Genotipi 1 (sottotipi a e b) sono maggiormente rappresentati (~ 70%) –Sottotipo 1a meno comune rispetto al sottotipo 1b Determinare il genotipo serve per la corretta gestione del paziente e per predire la probabilità di risposta alla terapia [3] Non esistono attualmente raccomandazioni per testare il sottotipo 1. Simmonds P, et al. Hepatology. 2005;42: Zein N. Clin Microbiol Rev. 2000;13: Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:

27 Maggiore SVR con TVR in pazienti con GT1b vs 1a Tx Naive [1] T12/PR SVR (%) Genotype 1a Genotype 1b Relapsers* [2] Null Responders* [2] Partial Responders* [2] 1. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364: Zeuzem S, et al. EASL Abstract *Pooled TVR arms.

28 Maggiore SVR con BOC in pazienti con GT 1b vs 1a BOC RGT Genotype 1a Genotype 1b Treatment Naive [1] BOC/PR48 BOC RGT Treatment Experienced [2] 1. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364: Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364: SVR (%)

29 Genotype assayManufacturerMethod Trugene 5'NC HCV Genotyping kit SiemensDirect sequence analysis of the 5' noncoding region INNO-LiPa HCV IIInnogeneticsReverse hybridization analysis using genotype-specific oligonucleotide probes located in the 5' noncoding region Versant HCV Genotyping Assay 2.0 SiemensReverse hybridization analysis using genotype-specific oligonucleotide probes located in the 5' noncoding region Abbott RealTime HCV Genotype II AbbottGenotype-specific real-time PCR of the 5' noncoding region and NS5b Una scorretta valutazione del genotipo è rara (< 3%) Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49: Tests di genotipizzazione

30 Varianti associate a resistenza si verificano naturalmente [1] –Presenti 5% - 7% dei soggetti prima di iniziare la terapia [2,3] –Non hanno un impatto apparente sulla possibilità di ottenere la SVR –Si selezionano maggiormente in corso di fallimento terapeutico Le resistenze selezionate in corso di fallimento terapeutico scompaiono nel tempo dopo sospensione dei farmaci inibitori delle proteasi, ma possono restare detectabili anche dopo 2 anni Più bassa barriera genetica alla resistenza per il genotipo 1a Stretta osservanza delle futility rules, ottimale aderenza del paziente allo schema terapeutico e tollerabilità sono essenziali per minimizzare il rischio di resistenze 1. Pawlotsky JM. Clin Liver Dis. 2003;7: Telaprevir [package insert]. May Boceprevir [package insert]. May Vierling JM, et al. EASL Abstract Sullivan JC, et al. EASL Abstract 8. Resistenze con TVR/BOC

31 Test di resistenza per HCV Sono già disponibili test per saggiare la resistenza causata da mutazioni inerenti la regione HCV NS3/4 –Forniscono il sequenziamento per le proteine nonstrutturali NS3 and NS4A dei genotipi 1a e 1b Il ruolo dei test di resistenza prima di avviare la terapia deve essere ancora definito –Non esistono ancora raccomandazioni ad effettuare i test di resistenza in caso di fallimento terapeutico

32 Conclusioni Necessario definire il profilo di risposta del paziente attraverso la cinetica virale per: –Valutare una response guided-therapy –Minimizzare il rischio di resistenze La viremia basale e la lead-in sono importanti ma il maggiore predittore di SVR è il genotipo di IL28B Per la RGT HCV-RNA deve essere undetectable, mentre per la SVR basta che sia inferiore alla LLOQ Le resistenze pre-trattamento non hanno un impatto apparente sulla SVR –Non esistono studi sufficienti per effettuare questi tests al basale o in corso di fallimento terapeutico


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