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Aggiornamenti in Epatologia :Update Epatite C Belgirate Hotel Villa Carlotta 9 giugno 2012 Dr. Piero Zaninetti, MMG Crevoladossola Terapia antivirale :

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1 Aggiornamenti in Epatologia :Update Epatite C Belgirate Hotel Villa Carlotta 9 giugno 2012 Dr. Piero Zaninetti, MMG Crevoladossola Terapia antivirale : gestione degli eventi avversi

2 Evolution of hepatitis C treatment Discovery of HCV genome Addition of RBV to IFN alfa improved outcomes Peg-IFN alfa plus RBV becomes gold standard Treatment with IFN alfa for 24 or 48 weeks – 3x weekly dosing – Poor outcomes Peg-IFN mono – once-weekly dosing Response-guided therapy emerging New antivirals enter development

3 Pegylated interferon and ribavirin Peginterferon alfa-2a (40KD) Ribavirin Subcutaneous injection, once weekly By mouth, twice daily

4 HCV Antiviral Treatment IFN Pegylated IFN IFN & ribavirin Peg-IFN & ribavirin efficacy tolerability

5 Impatto dellinfezione sullattività lavorativa I pazienti affetti da epatite cronica HCV correlata perdono più giorni di attività lavorativa e hanno disabilità a breve termine maggiore rispetto ai loro colleghi esenti da patologia

6 Impatto della terapia sulla qualità di vita Esacerba la fatica che peggiora nel corso della terapia Comporta spesso irritabilità e depressione che fanno peggiorare le relazioni con familiari e amici Necessarie frequenti visite di follow-up che influenzano lattività lavorativa

7 Side effects Haemolytic anaemia Significant teratogenicity Rash Fatigue Itching Sinusitis Management includes: Ribavirin dose reduction Strict contraception (for females) 3 Ribavirin: Adverse events are common but manageable

8 Schema di riduzione del dosaggio della ribavirina

9 Pegylated interferon: Adverse events are common but manageable Side effects Flu-like symptoms Weight loss Depression Neutropenia Concentration/memory disturbance Insomnia Thrombocytopenia Hypo/hyperthirodism Management includes: Pegylated interferon dose reduction Antidepressants such as SSRIs

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11 Telaprevir Approval - FDA Approved May 23, 2011 Indications - In combination with Peginterferon-alfa and Ribavirin (PR) - Chronic HCV genotype 1 infection - Adults (> 18 years of age) with compensated liver disease, including cirrhosis - Treatment-naïve or prior interferon-based treatment Dosing mg (two 375-mg tablets) three times daily with food (not low fat) - Treat with PR for 12 weeks (followed by additional 12 or 36 weeks PR) Adverse Effects - Rash, anemia, nausea, fatigue, headache, diarrhea, pruritus, and anal or rectal irritation and pain Source: Telaprevir (Incivek) Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals.

12 Hepatitis web study Adverse Effects T ELAPREVIR

13 Source: Telaprevir (Incivek) Prescribing Information and Vertex Pharmaceuticals. Telaprevir Adverse Effects

14 RASH CUTANEO

15 Telaprevir Good Skin Care for Telaprevir-Associated Rash Apply skin moisturizers at least twice a day Avoid perfumes and other scented skin care products Use hypoallergenic products Keep hydrated Wear loose-fitted clothing Avoid scratching Use unscented and mild laundry detergent Avoid using dryer sheets with clothes in dryer Limit sun exposure and use sun screen when out in sun Avoid hot showers and hot baths Consider using a nonsoap cleanser Apply skin moisturizers after bathing (before drying off) Source: Vertex Pharmaceuticals.

16 Telaprevir for Chronic Untreated HCV Infection ADVANCE Study: Adverse Effects Percentage of Patients with Rash Source: Jacobson IM, et. al. N Engl J Med. 2011;364: HEPATITIS C: TREATMENT T = Telaprevir; PR = Peginterferon + Ribavirin

17 Hepatitis web study Telaprevir Mild Skin Rash Source: Photograph Courtesy of John Scott, MD, University of Washington

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19 Telaprevir Mild Skin Rash Assessment - Localized rash and/or rash with limited distribution - With or without associated pruritus Management - Continue all medications for HCV therapy - Use good skin care practices - Consider oral antihistamine + topical corticosteroid - Monitor and re-assess if progression occurs* Source: Telaprevir (Incivek) Prescribing Information and Vertex Pharmaceuticals. *Stop telaprevir if becomes severe or systemic symptoms develop; OK to continue Peginterferon and Ribavirin, but if rash persists within 7 days of stopping Telaprevir, consider sequential or simultaneous discontinuation of Peginterferon and Ribavirin

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21 Hepatitis web study Telaprevir Moderate Skin Rash Source: Photograph Courtesy of John Scott, MD, University of Washington

22 Telaprevir Moderate Skin Rash Assessment - Diffuse rash and/or rash with limited distribution - With or without superficial skin peeling, pruritus, or mucous membrane involvement with no ulceration Management - Continue all medications for HCV therapy - Use good skin care practices - Consider oral antihistamine + topical corticosteroid - Monitor and re-assess if progression occurs* Source: Telaprevir (Incivek) Prescribing Information and Vertex Pharmaceuticals. *Stop telaprevir if becomes severe or systemic symptoms develop; OK to continue Peginterferon and Ribavirin, but if does not improve within 7 days after stopping Telaprevir, consider sequential or simultaneous discontinuation of Peginterferon and Ribavirin

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24 Hepatitis web study Telaprevir Severe Skin Rash Source: Photograph Courtesy of John Scott, MD, University of Washington

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26 Telaprevir Severe Skin Rash Assessment - Generalized rash with or without pruritus OR - Rash with vesicles, bullae, or ulcerations (other than SJS) Management - Stop Telaprevir (do not restart) - May continue Peginterferon + Ribavirin - Use good skin care practices - Consider oral antihistamine + topical corticosteroid - Monitor and re-assess* Source: Telaprevir (Incivek) Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals. *If rash does not improve within 7 days of stopping Telaprevir, consider sequential or simultaneous discontinuation of Peginterferon and Ribavirin

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29 Telaprevir Serious Skin Rash (DRESS or SJS) HEPATITIS C: TREATMENT Assessment - Stevens-Johnson Syndrome (SJS): Generalized rash with symptoms that may include fever, target lesions, and mucosal erosions or ulcerations OR - Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS): Presenting signs and systemic symptoms may include rash, fever, facial edema, and evidence of internal organ involvement (eg. hepatitis, nephritis). May occur with or without eosinophilia. Management - Stop all drugs immediately - Promptly refer for urgent medical care - Do NOT restart Telaprevir at any time in future Source: Telaprevir (Incivek) Prescribing Information and Vertex Pharmaceuticals.

30 Piroxicam 25 Reports della FDA per reazioni cutanee gravi ( sindrome di Stevens Jonhson e necrolisi Epidermica Tossica ) 8 casi mortali per reazioni dermatologiche tossiche DEAR DOCTOR LETTER dellEMEA del

31 Paracetamolo 29 reazioni avverse gravi in pz < 18 aa dal 2001 al Sindromi di Stevens Jonhson 3 Sindromi di Lyell fonte : Rete Nazionale di Farmacovigilanza

32 Dear Doctor Letter EMEA Moxifloxacina : Sindrome di Stevens Jonhson- Necrolisi Epidermica Tossica Ranelato di Stronzio : Sindrome di Stevens Jonhson e DRESS Dal 2004 al casi gravi ( 2 mortali ) di DRESS Cefaclor : Shock anafilattico

33 Sintomi anorettali e Telaprevir Interessano il 29% dei pazienti Emorroidi, prurito e bruciore rettale;, la diarrea può esacerbare i sintomi precedenti Sono solitamente lievi e di rado possono portare alla sospensione della terapia Compaiono dopo la prima settimana di terapia e possono perdurare per 2 mesi Utili i lubrificanti topici come vaselina e aloe vera; creme al cortisone e talora anestetici topici come la lidocaina Ricordare al paziente che i sintomi scompaiono al termine dellassunzione del telaprevir

34 Gestione dei sintomi anorettali Steroidi topici Anestetici topici Antistaminici serali per attutire il prurito Trattare la diarrea con loperamide

35 Anemia

36 TELAPREVIR has been shown to have an additive but reversible effect on the incidence and severity of anemia compared to PR alone. In placebo controlled Phase 2 and 3 trials, anemia (all grades) was reported in 32.1% of patients who received TELAPREVIR combination treatment and in 14.8% of patients who received peginterferon alfa and ribavirin alone Ribavirin dose reductions were used for management of anemia Erythropoïesis-stimulating agents (ESAs) were generally not permited and used in only 1% of patients in the Phase 2 and 3 clinical trials INCIVO European Summary of Product Characteristics

37 Anemia data from Phase II and III placebo-controlled studies Incidence and severity of anemia increased with telaprevir combination treatment compared with PR alone T12PRPR48 Hemoglobin <10 g/dLHemoglobin <8.5 g/dL Patients (%) INCIVO European Summary of Product Characteristics T12PRPR48 T12/PR: INCIVO® (750 mg q8h) for 12 weeks in combination with any duration of peginterferon alfa-2a and ribavirin. Placebo/PR48: Placebo in combination with 48 weeks of peginterferon alfa-2a and ribavirin.

38 Guidance for Management of Anemia Hemoglobin should be monitored at regular intervals prior to and during TELAPREVIRcombination treatment: hemoglobin monitoring is recommended at Weeks 2, 4, 8 and 12 and as clinically appropriate thereafter. Baseline hemoglobin values of 12 g/dL (females) and 13 g/dL (males) are recommended prior to initiation of combination therapy in adults. For the management of anemia, refer to the Summary of Product Characteristics for ribavirin for its dose reduction guidelines. If ribavirin is permanently discontinued due to anemia TELAPREVIR must also be stopped permanently. Treatment with peginterferon alfa and ribavirin may be continued if TELAPREVIR is discontinued due to anemia. The dose of TELAPREVIR must not be reduced. TELAPREVIR must not be restarted if discontinued due to anemia. INCIVO European Summary of Product Characteristics

39 Expert Rev Anti Infect Ther 2011 Dec ;9(12) : Telaprevir for the treatment of chronic hepatitis C infection Drugs 2012 mar 26 ; 72(5): 619:41 Telaprevir : a review of its use in the management of genotype 1 chronic hepatitis C

40 gli effetti collaterali della terapia sono dovuti soprattutto a PEF IFN e RBV, tuttavia sono più frequenti nei regimi di combinazione con telaprevir : fatigue,rash, prurito, anemia e nausea

41 Boceprevir Approval - FDA Approved May 13, 2011 Indications - In combination with Peginterferon-alfa and Ribavirin - Chronic HCV genotype 1 infection - Adults (> 18 years of age) with compensated liver disease, including cirrhosis - Treatment-naïve or failed prior interferon and ribavirin therapy Boceprevir Dosing mg (four 200-mg capsules) 3 times daily with food (meal or light snack) - Boceprevir given for weeks - Treat with PR for weeks based on HCV RNA results (week 8 & 24) Adverse Effects Attributable to Boceprevir - Anemia, nausea, and dysgeusia Source: Boceprevir (Victrelis) Prescribing Information. Merck & Co.

42 Hepatitis web study Adverse Effects B OCEPREVIR

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47 Eventi avversi con Boceprevir + PR Maggiore incidenza di anemia, neutropenia, e disgeusia Eventi avversi, %Boceprevir + PR RGT/48 (n = 1225) PR48 (n = 467) Anemia*5030 Neutropenia2519 Disgeusia3516 *Anemia è stata gestita con la riduzione della dose di RBV con o senza lintroduzione di epoetin alfa (43% di boceprevir + PR e 24% PR) Boceprevir [package insert]. May 2011.

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54 Liver Int 2012 Feb ; 32 Suppl 1: Phase III results of Boceprevir in treatment naive patients with chronic hepatitis C genotype 1. Lanemia è stata il principale effetto collaterale e ha richiesto la riduzione della dose di RBV nel 21 % dei casi

55 Eventi avversi %

56 Interazioni farmacologiche

57 Valutazione delle interazioni farmacologiche Telaprevir è metabolizzato dal CYP3A4 Boceprevir è metabolizzato principalmente dalla aldo- keto reduttasi e parzialmente da CYP3A4 –Quasi la metà dei farmaci sono metabolizzati dal CYP3A4 La lista dei farmaci con possibile interazione è lunga Cautela quando si introduce un nuovo farmaco Ricercare leventule uso di prodotti di erboristeria

58 Come valutare linterazione fra farmaci

59 Farmaci controindicati con BOC e TVR 1. Boceprevir [package insert]. May Telaprevir [package insert]. May Drug ClassContraindicated With BOC [1] Contraindicated With TVR [2] Alpha 1-adrenoreceptor antagonist Alfuzosin AnticonvulsantsCarbamazepine, phenobarbital, phenytoin N/A AntimycobacterialsRifampin Ergot derivativesDihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine GI motility agentsCisapride Herbal productsHypericum perforatum (St Johns wort)Hypericum perforatum HMG CoA reductase inhibitors Lovastatin, simvastatinAtorvastatin, lovastatin, simvastatin Oral contraceptivesDrospirenoneN/A NeurolepticPimozide PDE5 inhibitorSildenafil or tadalafil when used for tx of pulmonary arterial HTN Sedatives/hypnoticsTriazolam; orally administered midazolam Orally administered midazolam, triazolam *Studies of drug-drug interactions incomplete

60 Telaprevir Drug-Drug Interactions: Contraindicated Medications

61 TVR: conseguenze sui livelli plasmatici dei farmaci cosomministrati FarmacoDoseAUC Alprazolam0.5 mg1.35 Amlodipina5 mg2.79 Atorvastatina20 mg7.88 Escitalopram10 mg0.65 Etinilestradiolo0.035 mg0.72 Ketoconazolo200 mg2.25 Metadone mg0.71 Tacrolimus2 mg17.6 Ciclosporina100 mg4.64 Efavirenz600 mg0.93 Tenofovir300 mg1.30 Tramadolo50 mg? Domperidone10 mgNO Prednisone5 mgNO

62 Telaprevir Aritmie gravi ( amiodarone,chinidina,terfenadina,sildenafil, tadalafil) Rabdomiolisi ( atorvastatina,lovastatina,simvastatina) Ischemia periferica ( diidroergotamina ) Ridotta efficacia degli estroprogestinici

63 Induttori enzimatici che riducono la attività di telaprevir Fenobarbital,carbamazepina, fenitoina Rifampicina, rifabutina Corticosteroidi Ritonavir,darunavir,atazanavir,efavirenz

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65 Boceprevir è un potente inibitore del CYP3A4 Midazolam,triazolam,alprazolam Diidroergotaminici Drospirenone\etinil estradiolo Simvastatina,atorvastatina

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67 Farmaci che richiedono una modifica posologica Alprazolam: lieve aumento di efficacia (1.35), ridurre la dose Amlodipina: aumento di efficacia (2.79), dimezzare la dose Digossina: aumento di efficacia (1.85), ridurre la dose Atorvastatina: aumento di efficacia (7.88), evitare somministrazione, max 5 mg a dì alterni Escitalopram: significativa riduzione di efficacia (0.65), aumentare la dose Pillola anticoncezionale: ridotta efficacia, meglio associare metodi di barriera

68 FARMACI DA EVITARE ANTIARITMICI (AMIODARONE, BEPRIDIL, CHINIDINA) ANTIBATTERICI (RIFAMPICINA) ANTIEPILETTICI (CARBAMAZEPINA, BARBITURICI, FENITOINA) ANTIEMICRANICI PIMOZIDE, MIDAZOLAM, TRIAZOLAM DROSPIRENONE, CISAPRIDE, VIAGRA, CIALIS, STATINE, ALFUZOSINA ERBA DI SAN GIOVANNI

69 Liver Int 2012 Feb; 32 Suppl 1: Triple therapy for HCV genotype 1 infection : telaprevir or boceprevir ? La scelta deve considerare lo schema terapeutico, la durata della terapia ….

70 Regimi di Trattamento dei Pz Naive a confronto Telaprevir ha un regime di trattamento dei pazienti HCV G1 Naïve più compliante rispetto a Boceprevir (12 settimane vs 24/32 settimane nei pz senza Cirrosi e 12 settimane vs 44 settimane nei pz con cirrosi) Nei Pazienti Naïve eRVR positivi la durata di trattamento con la Triplice con Telaprevir si dimezza rispetto a quella con PR (24 settimane) mentre con la Triplice con Boceprevir si riduce a 28 settimane

71 Contraccezione durante terapia PI possono ridurre lefficacia della pillola anticoncezionale Per le donne che assumono la pillola, sono richiesti due metodi di barriera Per i maschi in trattamento che abbiano una partner sessuale fertile sono richieste 2 forme di contraccezione 2 settimane dopo il termine del trattamento con telaprevir, la pillola anticoncezionale può ritenersi sufficiente se associata ad altro metodo di barriera per chi assuma ribavirina 2 metodi anticoncezionali devono essere utilizzati sino a 6 mesi dopo la fine della terapia Un test di gravidanza deve essere effettuato mensilmente durante il trattamento e sino a 6 mesi dopo

72 Conclusioni 1 Controindicazioni alluso di PI –Precedenti eventi avversi che hanno portato alla precoce interruzione di pegIFN/RBV –Donne in gravidanza o uomini la cui partner sia in gravidanza Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:

73 Conclusioni 2 Precauzioni nelluso di PI –Cosomministrazione di altri farmaci dipendenti per la clearance dal CYP3A4/5 –Cosomministrazione di potenti induttori del CYP3A4/5 che possono ridurre i livelli plasmatici di BOC o TVR comportando una loro ridotta efficacia

74 Conclusioni 3 Sicurezza Sicurezza e profilo farmacocinetico non sono stati sufficientemente studiati nella cirrosi scompensata, nel setting del trapianto, nei coinfetti con HBV o HIV, o nei pazienti di età inferiore a 18 anni

75 Conclusioni 4 Gestione eventi avversi Informare il paziente degli eventi avversi prima di iniziare Valutare le interazioni farmacologiche prima di iniziare la terapia Vedere il paziente ogni 10 giorni nei primi due mesi Trattare gli eventi avversi prima che diventino critici Creare un team dedicato

76 grazie per lattenzione


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