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RADIOTERAPIA CAMPO DI APPLICAZIONE Circa il 60 % dei pazienti, ai quali viene diagnosticata una neoplasia maligna, necessita di radioterapia, o per il.

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1 RADIOTERAPIA CAMPO DI APPLICAZIONE Circa il 60 % dei pazienti, ai quali viene diagnosticata una neoplasia maligna, necessita di radioterapia, o per il trattamento primario, o durante il decorso della malattia.

2 RADIOTERAPIA CAMPO DI APPLICAZIONE Le indicazioni, per ovvi motivi protezionistici e per la non provata efficacia in molte indicazioni del passato, sono attualmente in significativa diminuzione.

3 Radiazioni impiegate in RADIOTERAPIA Radiazioni ionizzanti : Ø In grado di creare cariche elettriche allinterno della materia ØCapaci di attraversare la materia e di cedere ad essa parte o tutta la loro energia 1) Radiazioni elettromagnetiche o fotoniche ØCostitutite da quanti di energia che si propagano nello spazio con movimento ondulatorio alla velocità della luce con trasporto di energia senza trasporto di materia o di carica elettrica 2) Radiazioni corpuscolari ØTrasporto di energia con trasporto di materia e di carica elettrica

4 Radiazioni impiegate in RADIOTERAPIA 1) Radiazioni elettromagnetiche o fotoniche - fotoni X : originano dal frenamento di elettroni accelerati contro un target e sono prodotti o da tubi radiogeni tipo Coolidge o da acceleratori lineari. - fotoni : sono emessi a seguito di disintegrazione nucleare di isotopi radioattivi che possono essere naturali tipo uranio 238 o artificiali tipo cobalto 60 Isotopi: atomi dello stesso elemento che hanno lo stesso numero atomico e differente numero di massa Radioattività: emissione spontanea di energia causata da uno stato di squilibrio allinterno del nucleo atomico ( decadimento )

5 Radiazioni impiegate in RADIOTERAPIA 2) Radiazioni corpuscolari - Elettroni : particelle elementari dotate di carica elettrica negativa e prodotti da decadimento o da acceleratori lineari. - Protoni, neutroni, nuclei di elio …. prodotti da decadimento o da acceleratori. Vantaggio balistico: protoni, nuclei di elio, carbonio, neon etc. Con essi è possibile realizzare irradiazioni di alta precisione utilizzando il picco di Bragg opportunamente ampliato e posto a profondità tissutali varie. Vantaggio biologico: neutroni minore o assente effetto ossigeno, minore dipendenza dalla fase di ciclo cellulare, riduzione dei processi riparativi del danno subletale o potenzialmente letale.

6 Principali modalità di impiego della RADIOTERAPIA Radioterapia con fasci esterni - Unità di Roentgenterapia ( ortovoltaggio ): a) plesioroentgenterapia b) roentgenterapia ( KeV) - Unità di Megavoltaggio a) Telecobaltoterapia: - fotoni 1,25 MV b) Acceleratore lineare: - fotoni X da 4-25 MV - elettroni da 6-13,5 MV

7 Principali modalità di impiego della RADIOTERAPIA Brachiterapia Interstiziale (Ir192) Endocavitaria (Cs 137, Ir192) Di contatto (Stronzio 90) Metabolica (I131) Delle grandi cavità (P32) LDR basso rateo di dose 0,4-2 Gy/ora continua MDR medio rateo di dose 2-12 Gy/ora frazionata HDR alto rateo di dose >12 Gy/ora frazionata PDR HRD pulsato iperfrazionata

8 Fisica delle radiazioni Produzione di raggi X I raggi x vengono prodotti quando un fascio di elettroni veloci colpisce un bersaglio di alto numero atomico. Lalto numero atomico è necessario per produrre una quantità sufficiente di radiazione di frenamento (il potere di arresto aumenta con laumentare dellenergia) ** il Target è in genere costituito da Tungsteno (Z=74). La maggior parte dellenergia viene convertita in calore (necessità quindi di sistemi di raffreddamento). Rendimento Energia Elettroni Efficienza Produzione Raggi X 60 KeV 0,5% 200 KeV 1 % 20 MeV 70%

9 Fisica delle radiazioni Principi di base per la produzione di raggi X Sorgente di elettroni Filamento portato ad elevata temperatura Sistema per accelerazione Campo elettrico presente in un tubo a vuoto Bersaglio Materiale di interazione

10 Fisica delle radiazioni

11 Distribuzione della dose in profondità per fasci di fotoni (X e

12 Effetti delle radiazioni ionizzanti Quando le radiazioni ionizzanti colpiscono i tessuti biologici provocano una serie di fenomeni concatenati fra loro in successione temporale e, soprattutto, causale Fase fisica ( sec.) Fase fisico-chimica ( sec.) Fase biochimica-biologica (sec ore giorni anni)

13 Fase Fisica a) Eccitazione - si verifica quando la radiazione incidente possiede energia inferiore a quella del legame elettronico. Lelettrone assorbendo energia si porta ad un livello energetico più alto allinterno dello stesso atomo o molecola ( passaggio ad una orbita più esterna). Il fenomeno risulta reversibile con conseguente emissione di una radiazione secondaria. b) Ionizzazione - si verifica quando la radiazione incidente possiede energia superiore a quella del legame elettronico. Lelettrone viene espulso dal suo atomo e può avere energia sufficiente per produrre a sua volta processi di ionizzazione su altri atomi ( processo a cascata)

14 Fase Fisica b) Ionizzazione il processo a cascata sta alla base del fenomeno del build-up (incremento di dose), la quantità di energia assorbita dal tessuto aumenta dalla superficie fino alla profondità corrispondente al range di traiettoria degli elettroni; il numero degli elettroni che si mettono in movimento risulta uguale al numero di elettroni che si fermano. La unità di misura della dose assorbita è il Gy (gray) 1 Gy = 1 joule per Kg 1 Gy = 100 rad 1cGy = 1 rad

15 Fase Fisica Interazione fotoni-materia 1) Attenuazione: riduzione dei fotoni primari incidenti nellattraversamento della materia dipendente dal numero atomico e dalla densità del materiale (tessuto) e dal numero dei fotoni di determinata energia. Coefficiente lineare di attenuazione. La capacità di penetrazione di un fascio di fotoni può essere espressa anche dallo spessore emivalente ( spessore che riduce a metà lintensità della radiazione)

16 Fase Fisica 2) Creazione di fotoni diffusi Energia assorbita + fotoni primari trasmessi + diffusi Le interazioni che si verificano nel mezzo (attenuazione - diffusione - assorbimento) sono sostanzialmente di 5 diversi tipi (di cui i primi tre interessano la clinica): Effetto fotoelettrico, effetto Compton, formazione di coppie, diffusione elastica, reazione foto-nucleare. La importanza relativa dei primi tre processi varia con la energia dei fotoni e con il N° atomico del materiale assorbitore

17 Fase Fisica 1) EFFETTO FOTOELETTRICO Interazione del fotone con un elettrone appartenente a unorbita interna. Nellatomo ionizzato per una lacuna di unorbita interna inizia il processo a cascata di riassestamento elettronico e vengono emessi fotoni di fluorescenza o elettroni di Auger (energia inferiore allenergia di legame) ** Dipende dallenergia del fotone e dal materiale energia del fotone > 10 KeV, la energia assorbita risulta proporzionale al N° atomico ( Z ) alla terza

18 Fisica delle radiazioni

19 Fase Fisica 2) EFFETTO COMPTON Interazione del fotone con gli elettroni più esterni che possiedono unenergia di legame molto minore dellenergia del fotone incidente. Si realizza deviazione della traiettoria dellelettrone e viene prodotto un fotone diffuso. Lenergia quindi si ripartisce fra lelettrone Compton e il fotone emesso. ** Dipende dallenergia incidente e dalla densità elettronica del materiale (indipendente dal numero atomico). Energia del fotone > 100 KeV, la energia assorbita risulta indipendente da Z

20 Fisica delle radiazioni

21 Fase Fisica 3) CREAZIONE DI COPPIE interazione fra un fotone incidente di energia superiore a 1 MeV che avviene vicino al nucleo con scomparsa del fotone e creazione di una coppia elettrone + elettrone - (positrone) Quando lelettrone + (instabile) ha esaurito tutta la sua energia cinetica si combina con un elettrone negativo del materiale ed entrambe le particelle si annichilano producendo due fotoni di energia dimezzata che si propagano in direzione opposta. E proporzionale alla densità del materiale e al suo numero atomico.

22 Fisica delle radiazioni

23 Fase Fisica Diffusione elastica deviazione della direzione del fotone senza assorbimento di energia (effetto trascurabile in clinica) Fotodisintegrazione interazione di un fotone con energia superiore alla energia di legame dei protoni e neutroni contenuti nel nucleo con possibile fuoriuscita di un neutrone (al di sopra dellinteresse clinico-radioterapico)

24 Fase Fisica

25 Fase Fisico-chimica Linterazione delle radiazioni ionizzanti con la materia è considerata: diretta quando la energia è rilasciata direttamente sulle molecole biologiche (DNA, proteine) con conseguente rottura dei legami chimici, indiretta, e costituisce il meccanismo più importante, quando la cessione di energia avviene sulla molecola dellacqua con formazione di radicali* liberi, instabili e reattivi in grado di attaccare molecole biologicamente importanti. Tali radicali si distribuiscono poi in modo assai eterogeneo intorno alla traiettoria della particella ionizzante * radicale = atomo, o gruppo di atomi, che presenta un elettrone non appaiato, il che ne conferisce una alta reattività. Può essere a) neutro, b) carico (o ione radicale)

26 Fase Fisico-chimica Gli effetti biologici risultanti dalla interazione delle radiazioni ionizzanti sulla molecola di acqua ( modalità indiretta) costituiscono l80% del peso totale.

27 Fase Fisico-chimica Fenomeno iniziale = ionizzazione della molecola di acqua H O H O + e si formano ioni radicali estremamente instabili ( vita media 10 sec.) che daranno origine a radicali neutri molto reattivi ( vita media 10 sec.) H O H + HO Il radicale idrossile HO. é un agente ossidante dotato di gran- de reattività chimica. A partire da questi radicali si produco- no un certo numero di reazioni che tendono raramente alla ri- costruzione della molecola di acqua ma più spesso alla forma- zione di nuove molecole e di altri radicali ( fase di decomposi- zione della molecola di acqua )

28 Modificatori chimici radiosensibilità Sostanze chimiche in grado di modificare la radiosensibilità dei sistemi biologici, alcune di esse agiscono a livello delle reazioni iniziali RADIOSENSIBILIZZANTI 1) OSSIGENO (O ) Lossigeno è un potente radiosensibilizzante; se presente al momento della irradiazione, ne aumenta leffetto biologico. In condizioni di anossia per ottenere lo stesso effetto biologico è necessario moltiplicare la dose per un fattore pari a 2,5-3. Ciò costituisce lOxigen Enhancement Ratio O.E.R. = Dose in condizioni di ipossia / Dose in presenza di ossigeno 2

29 Modificatori chimici radiosensibilità Lossigeno è un potente ossidante e il suo effetto radiosensibilizzante è verosimilmente dovuto alla sua affinità per gli elettroni a) si lega agli elettroni prodotti dalla ionizzazione e ne impedisce la ricombinazione con lo ione positivo b) Molte reazioni a cui vanno incontro i radicali prodotti dalla radiolisi dellacqua si verificano solo in presenza di ossigeno esempio: formazione di perossidi ( H O ) I perossidi, tramite perossidazione dei lipidi insaturi, sono causa di danno alla membrana cellulare il che costituisce per la cellula una sommazione di tossicità che si va ad aggiungere al danno da radiazioni sul nucleo. 2

30 Modificatori chimici radiosensibilità 2) SOSTANZE AD ELEVATO POTERE OSSIDANTE es. Derivati dellimidazolo ( metronidazolo, misonidazolo). Il loro impiego in clinica risulta limitato dalla tossicità neurologica dimostrata. RADIOSENSIBILIZZANTI NON OSSIGENO DIPENDENTI Analoghi alogenati delle pirimidine quali ad esempio: S- bromodeossiuridina (SBURD) e S-iododeossiuridina (SJURD), che entrano a far parte del DNA sostituendo la timidina.

31 Modificatori chimici radiosensibilità ¬Cooperazione spaziale ­Tossicità indipendente e/o potenziata ®La cito-riduzione operata dalla prima modalità permette una maggiore efficacia della seconda mediante incremento della ossigenazione ¯Impiego di volumi irradiati più limitati °Prevenzione dellemergenza di cloni resistenti CHEMIO RADIOTERAPIA: razionale teorico

32 Modificatori chimici radiosensibilità ¬Modificazione della pendenza nelle curve dose-risposta ­Sincronizzazione delle cellule in fasi del ciclo cellulare più sensibili ®Aumento sensibilità di cellule ipossiche ¯Inibizione del recupero del danno letale e subletale °Inibizione del ripopolamento CHEMIO RADIOTERAPIA: interazioni dirette biochimiche e molecolari interazioni dirette biochimiche e molecolari

33 Modificatori chimici radiosensibilità ëResistenza crociata ëInduzione dei comuni meccanismi di resistenza durante la terapia ëIncremento di tossicità tissutale Àinterruzioni del trattamento con conseguente impatto sui risultati Ále complicanze acute e tardive possono azzerare il vantaggio sulla sopravvivenza ëLa fibrosi vascolare indotta da Radioterapia inficia la diffusione dei farmaci CHEMIO RADIOTERAPIA: meccanismi potenziali di fallimento meccanismi potenziali di fallimento

34 Modificatori chimici radiosensibilità RADIOPROTETTORI Proteine e peptidi che posseggono gruppi tioloci (R-SH) riducono la efficacia biologica della irradiazione in quanto, donando H., possono riparare il danno causato dai radicali: R-SH + HO R-S + H O R-SH + H R-S + H dove R-S è un radicale poco attivo Farmaco disponibile in clinica: Amifostina utilizzato per la protezione delle mucose

35 Fase Biochimica-biologica I fenomeni fisici di ionizzazione si traducono quindi in modificazioni chimiche e biochimiche della sostanza vivente con conseguenti alterazioni funzionali e morfologiche che conducono ad un danno biologico. Gli effetti biologici sono conseguenza soprattutto di un danno a livello del nucleo (molto più sensibile del citoplasma) a seguito di alterazione della struttura chimica degli acidi nucleici. Il DNA rappresenta il bersaglio più sensibile in quanto struttura complessa con maggiore difficoltà a riparare il danno DNA Il DNA è costituito da una serie di nucleotidi ( base purinica o pirimidinica, desossiribosio, acido fosforico) uniti fra di loro da legami fosfodiesterici. La molecola di DNA è costitutita da 2 catene complementari unite da legami idrogeno fra le basi.

36 Fase Biochimica-biologica LESIONI INDOTTE SUL DNA semplici 1) Rottura di catene doppie 2) Alterazioni delle basi Idrossilazione HO. in presenza di O 2 3) Distruzione degli zuccheri Ossidazione o idrolisi 4) Formazione di legami incrociati Creazione di ponti fra : parti della stessa catena, tra le due catene, tra DNA e proteine Rottura legame: zucchero-base zucchero - acido fosforico

37 Fase Biochimica-biologica Il danno sul DNA comporta una serie di aberrazioni cromosomiche complesse che rappresentano un buon indice delle lesioni riportate da una popolazione cellulare irradiata. prima della fase S Aberrazioni cromosomiche irradiazione durante la fase S Aberrazioni cromosomiche + Aberrazioni cromatidiche dopo la fase S Aberrazioni cromatidiche Aberrazioni Cromosomiche: delezioni terminali, scambi intra e intercromosomici (translocazioni) Aberrazioni Cromatidiche: lacune e frammenti

38 Fase Biochimica-biologica Aberrazioni cromosomiche dicentrici ring

39 Fase Biochimica-biologica Aberrazioni cromatidiche ponte anafasico

40 Fase Biochimica-biologica La delezione e lo scambio si concretizzano, sul piano pratico, in alterazioni che possono essere compendiate in due gruppi: 1) Alterazioni stabili: quando il risultato del danno prodotto dalla radiazione è un cromosoma, anomalo si, ma sempre con un solo centromero in modo che non viene impedita od ostacolata la migrazione del cromosoma al polo cellulare durante la ana-telofase. 2) Alterazioni instabili: sono i minutes, frammenti, dicentrici, anelli, acentrici: la anomalia fondamentale consiste nel fatto che il centromero o non cè o ce ne sono due o più. La mancata progessione verso il polo comporta la perdita della aberrazione cromosomica nel giro di qualche mitosi.

41 Fase Biochimica-biologica I cromosomi dicentrici sono le alterazioni cromosomiche più tipiche della esposizione alle radiazioni ionizzanti.

42 Fase Biochimica-biologica La loro percentuale nei linfociti del sangue periferico è proporzionale alla dose per basse dosi, e al quadrato della dose per dosaggi più elevati. A parità di dose, la incidenza di tali aberrazioni è più marcata per esposizioni brevi che per esposizioni diluite nel tempo.

43 Fase Biochimica-biologica RADIOSENSIBILITA E CICLO CELLULARE La radiosensibilità di una linea cellulare può essere espressa dalla correlazione fra la dose e il numero di anomalie cromosomiche osservabili così come la radioresistenza risulta espressa dal grado di ploidia osservato. In una stessa linea cellulare la radiosensibilità può variare in funzione delle diverse fasi del ciclo proliferativo e della attività metabolica. Fasi del ciclo più radiosensibili M, G 2 Fasi del ciclo più radioresistenti G 1, S, G 0

44 Fase Biochimica-biologica DANNI RADIOINDOTTI I danni radioindotti possono essere: morte immediata morte intermitotica a) Letali morte differita perdita irreversibile della capacità di proliferazione b) Subletali reversibili o suscettibili di riparazione

45 Fase Biochimica-biologica DANNI RADIOINDOTTI I danni da esposizione a radiazioni si suddividono in : Stocastici : mutazioni, cancerogenesi. Per questo tipo di danni non esiste dose soglia, allaumentare della dose aumenta la probabilità che levento si verifichi, ma non la sua gravità Le mutazioni possono interessare: 1)Cellule somatiche con conseguenti modificazioni fenotipiche solo a carico dei cloni cellulari derivanti da esse 2)Cellule germinali che si rendono evidenti nei discendenti dellindividuo esposto

46 Fase Biochimica-biologica DANNI RADIOINDOTTI Non stocastici : somatici. Per questo tipo di danni esiste dose soglia con stretta relazione di dose /effetto Possiamo avere: Morte immediata transitorio Blocco della funzione proliferante definitivo Perdita di funzioni specifiche (es secretoria, motoria)

47 Effetti delle radiazioni sui tessuti Maggiore radiosensibilità a carico delle popolazioni cellulari in attività riproduttiva (*) rispetto a quelle che giungono occasionalmente o mai alla riproduzione (**) (*) midollo emopoietico (**) cellule nervose Queste ultime possono essere danneggiate indirettamente attraverso il danno sulle cellule interstiziali e vascolari EARLY REACTING TISSUE responsabili degli effetti acuti (modello lineare) LATE REACTING TISSUE responsabili degli effetti tardivi (modello quadratico)

48 Effetti delle radiazioni sui tessuti Curve di sopravvivenza di linee cellulari di tessuti sani Radiosensibilità

49 Effetti delle radiazioni sui tessuti Curve di sopravvivenza di linee cellulari di tessuti tumorali Radiosensibilità

50 Effetti delle radiazioni sui tessuti 1) La morte cellulare può risultare causata da un singolo evento letale 2) La morte cellulare può risultare causata da una somma di eventi subletali indipendenti secondo 2 modelli: I) balistico somma di eventi non letali singolarmente II) riparativo somma di eventi riparabili singolarmente e non riparati per saturazione dei meccanismi di ripara- zione

51 Modalità di somministrazione della dose Il frazionamento della dose in Radioterapia viene impiegato per aumentare la probabilità di sterilizzare il tumore e al tempo stesso aumentare la tolleranza dei tessuti sani. Si sfrutta pertanto, potenziandola, la differente capacità di recupero del danno sub-letale e potenzialmente letale esistente fra tessuti sani e tessuti tumorali. Si definisce frazionamento convenzionale una dose giornaliera di cGy / die - La dose può essere erogata in piccole frazioni ad intervalli di tempo regolari modalità più frequente (radioterapia transcutanea) - La dose inoltre può essere somministrata a bassa intensità in maniera continua (Brachiterapia - TBI per trapianto di midollo)

52 Effetti delle radiazioni sui tessuti Effetto del frazionamento sulle curve di sopravvivenza fotoni

53 Variazione della radiosensibilità in funzione della distribuzione della dose nel tempo Leffetto utile che si ottiene con il frazionamento riconosce fondamentalmente i seguenti meccanismi: RIPARAZIONE DEL DANNO SUBLETALE O POTENZIALMENTE LETALE : le cellule tumorali possiedono una minore e più lenta capacità di riparazione del danno subletale rispetto alle cellule dei tessuti sani, di conseguenza dopo ogni singola frazione una certa quota di cellule tumorali muore a causa dellaccumulo di danni non riparati. RIPOPOLAMENTO: nellintervallo di tempo fra due frazioni le cellule dei tessuti sani reintegrano le perdite cellulari incrementando il ritmo proliferativo, analogamente nella componente tumorale si ha il reclutamento dal compartimento non proliferante di una quota di cellule che passano così ad una condizione di maggiore radiosensibilità.

54 REDISTRIBUZIONE DEL CICLO CELLULARE : le cellule che sopravvivono ad una irradiazione vanno incontro ad una variazione del posizionamento nel ciclo cellulare, il fenomeno porta a variazioni nella radiosensibilità mediante sincronizzazione. RIOSSIGENAZIONE : la % di cellule anossiche è solitamente maggiore nelle masse tumorali di maggiori dimensioni, i processi di riossigenazione tendono ad aumentare la radiosensibilità della neoplasia attraverso meccanismi di : riduzione di volume con avvicinamento di cellule anossiche ai vasi diminuzione del consumo di ossigeno da parte di cellule che vanno incontro a fenomeni regressivi e conseguente maggiore disponibilità di ossigeno per le cellule sopravviventi angiogenesi. Variazione della radiosensibilità in funzione della distribuzione della dose nel tempo

55 Modalità di somministrazione della dose Frazionamenti non convenzionali Iperfrazionamento: stessa dose totale erogata nello stesso tempo con un numero di frazioni maggiori e minor dose per frazione. Ipofrazionamento: dose erogata in tempi più brevi con minor numero di frazioni e dose per frazione più elevata. La dose totale erogata è più bassa per pari efficacia biologica. Frazionamento accelerato: stesse dosi totali, stesso numero di frazioni, stessa dose per frazione, tempo totale di trattamento più breve.

56 Qualità delle radiazioni (quantità di energia rilasciata) Basso LET Radiazioni elettromagnetiche (fotoni x e ) e elettroni accelerati Alto LET Particelle, neutroni, protoni, ioni pesanti A parità di dose assorbita leffetto biologico è diverso

57 Qualità delle radiazioni (quantità di energia rilasciata) Il rilascio di energia da parte di radiazioni ad Alto Let è molto più elevato e comporta di per se una maggiore lesività. In pratica non esistono lesioni riparabili o, se presenti, sono trascurabili. Le radiazioni ad alto LET non risentono quindi di variazioni con il frazionamento e con la bassa intensità/tempo. Efficacia biologica relativa (EBR) : E il rapporto fra la dose assorbita somministrata con fascio di radiazioni di riferimento e la dose assorbita con radiazioni diverse per ottenere, a parità di altre condizioni, un eguale effetto biologico.

58 Effetti delle radiazioni sui tessuti Curve di sopravvivenza cellulare dopo esposizione a fotoni e neutroni

59 Effetti delle radiazioni sui tessuti Dose Gy Effetto del frazionamen to sulle curve di sopravviven za fotoni e neutroni

60 Qualità delle radiazioni (quantità di energia rilasciata) Se per Fotoni la EBR è = 1 ( radiazione di riferimento ) per: Neutroni, protoni, particelle …… la EBR può arrivare a 10 Il rapporto di uguale effetto è dato da un numero puro che rappresenta la maggiore lesività delle radiazioni in esame rispetto a quella standard.

61 Fattori che modificano la risposta sintesi Fisici dose intensità di dose dellunità di tempo (dose rate) modalità di somministrazione ( acuta, frazionata, continuata) qualità della radiazione : alto e basso LET Chimici ossigeno radiosensibilizzanti radioprotettori Biologici attività proliferativa grado di differenzazione fase del ciclo cellulare efficacia dei meccanismi di riparazione

62 Sindrome da panirradiazione La successione dei sintomi in rapporto alla dose Nessun sintomo Linfopenia, talvolta nausea, vomito ed astenia in alcuni soggetti Vomito, nausea, astenia, leucopenia in tutti i soggetti ( cosidetto mal da raggi ) Mortalità nel 5% dei soggetti, nei sopravvissuti pancitopenia e riduzione della vitalità Mortalità nel 50% dei soggetti entro 40 gg Mortalità nel 100% dei soggetti entro 14 gg 25 cGy cGy 150 cGy cGy 400 cGy 600 cGy

63 Sindrome da panirradiazione Esposizione accidentale ad alte dosi di radiazioni su tutto il corpo Fase iniziale aspecifica con nausea vomito, nausea, astenia, malessere generale, poi a seconda della dose: Sindrome cerebrale Dose > 30 Gy Apatia, atassia, letargia, convulsioni, morte entro 48 ore per alterata permeabilità della barriera ematoencefalica. Sindrome intestinale Dose Gy Nausea, vomito, diarrea sanguinolenta, febbre, morte entro 3-4 gg per shock ipovolemico-infezioni. Sindrome midollare Dose <10 Gy Si riducono nellordine : linfociti (ore), granulociti ( giorni), piastrine ed eritriciti (settimane). La gravità è proporzionale alla dose. Terapia : Trapianto di midollo

64 La tolleranza dei tessuti sani Il miglior piano di trattamento è quello che consente il massimo controllo locale della malattia i il minor danno possibile ai tessuti sano circostanti INDICE TERAPEUTICO: La malattia sarà tanto più radiocurabile quanto più lindice terapeutico sarà maggiore di 1 dose di tolleranza tessuti sani dose letale tumore

65 La tolleranza dei tessuti sani In funzione delle caratteristiche biologiche e radiobiologiche i danni da radiazioni ai tessuti sani vengono cosi classificati: Danni acuti Nei tessuti a rapido turnover cellulare ( epidermide, midollo osseo, epitelio intestinale ….) Latenza: giorni, settimane Reversibili Danni tardivi Nei tessuti a lenta proliferazione cellulare e/o non proliferanti ( tessuti ad alta specializzazione) Latenza: mesi, anni Permanenti

66 La tolleranza dei tessuti sani In funzione della loro organizzazione funzionale i tessuti vengono cosi suddivisi: Organi seriali Ciascuna subunità funzionale (FSUs) è deputata a svolgere una funzione specifica, correlata ma diversa da quella delle altre FSUs Non esiste un volume soglia: la probabilità di complicanze aumenta in maniera direttamente proporzionale allaumentare del volume irradiato Organi paralleli Tutte le FSUs sono deputate a svolgere la stessa funzione Esiste una riserva funzionale e un volume soglia al di sotto del quale la probabilità di complicanze è nulla

67 La tolleranza dei tessuti sani In funzione della dose erogata e del volume irradiato sono state stilate su base empirica tabelle di riferimento relative al danno ai tessuti ( Emami et al. Tollerance of normal tissue to terapeutic irradiation Int J Radiat Oncol Biol Phys 21: , 1991)

68 La tolleranza dei tessuti sani In funzione della dose erogata e del volume irradiato sono state stilate su base empirica tabelle di riferimento relative al danno ai tessuti ( Emami et al. Tollerance of normal tissue to terapeutic irradiation Int J Radiat Oncol Biol Phys 21: , 1991)

69 La tolleranza dei tessuti sani Con lo sviluppo di sistemi per elaborazione di piani di trattamento 3D abbiamo a disposizione un efficace strumento in grado di valutare, in maniera accurata e specifica la distribuzione di dose e al volume bersaglio e agli organi critici limitrofi mediante elaborazione di Istogrammi dose volume

70 La tolleranza dei tessuti sani Con lo sviluppo di sistemi per elaborazione di piani di trattamento 3D abbiamo a disposizione un efficace strumento in grado di valutare, in maniera accurata e specifica la distribuzione di dose e al volume bersaglio e agli organi critici limitrofi mediante elaborazione di Istogrammi dose volume

71 Fisica delle radiazioni Distribuzione della dose in profondità per fasci di fotoni (X e

72 Fisica delle radiazioni 60 Co

73 Fisica delle radiazioni Linac

74 Fisica delle radiazioni Distribuzione della dose in profondità per fasci di fotoni (X e e neutroni

75 Fisica delle radiazioni

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78 Modalità di somministrazione della dose Leffetto utile che si ottiene con il frazionamento riconosce fondamentalmente i seguenti meccanismi: RIPARAZIONE DEL DANNO SUBLETALE O POTENZIALMENTE LETALE : le cellule tumorali possiedono una minore e più lenta capacità di riparazione del danno subletale rispetto alle cellule dei tessuti sani, di conseguenza dopo ogni singola frazione una certa quota di cellule tumorali muore a causa dellaccumulo di danni non riparati. RIPOPOLAMENTO: nellintervallo di tempo fra due frazioni le cellule dei tessuti sani reintegrano le perdite cellulari incrementando il ritmo proliferativo, analogamente nella componente tumorale si ha il reclutamento dal compartimento non proliferante di una quota di cellule che passano così ad una condizione di maggiore radiosensibilità.

79 Modalità di somministrazione della dose REDISTRIBUZIONE DEL CICLO CELLULARE : le cellule che sopravvivono ad una irradiazione vanno incontro ad una variazione del posizionamento nel ciclo cellulare, il fenomeno porta a variazioni nella radiosensibilità mediante sincronizzazione. RIOSSIGENAZIONE : la % di cellule anossiche è solitamente maggiore nelle masse tumorali di maggiori dimensioni, i processi di riossigenazione tendono ad aumentare la radiosensibilità della neoplasia attraverso meccanismi di : riduzione di volume con avvicinamento di cellule anossiche ai vasi diminuzione del consumo di ossigeno da parte di cellule che vanno incontro a fenomeni regressivi e conseguente maggiore disponibilità di ossigeno per le cellule sopravviventi angiogenesi.

80 Fisica delle radiazioni Picco Bragg Distribuzione della dose in profondità per particelle pesanti


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