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L’Infettivologia del terzo millennio: non solo AIDS

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Presentazione sul tema: "L’Infettivologia del terzo millennio: non solo AIDS"— Transcript della presentazione:

1 L’Infettivologia del terzo millennio: non solo AIDS
Caso Clinico SINDROME DEL PLESSO BRACHIALE IN CORSO DI REAZIONE DA IPERSENSIBILITA’ ALL’ABACAVIR Pasquale Narciso IV Divisione I.N.M.I. I.R.C.C.S. L. Spallanzani – ROMA L’Infettivologia del terzo millennio: non solo AIDS PESTUM 18 – 19 – 20 maggio 2006

2 Uomo di anni 34 affetto da infezione da HIV, con probabile contagio sessuale . Nell’anamnesi remota riferisce un ‘infezione luetica nel In tale data eseguì test HIV Ab risultato negativo e ripetuto nel una sola volta dopo circa 20 giorni da un rappporto sessuale non protetto All’esame obiettivo vengono evidenziate sulla mucosa del cavo orale due lesioni sospette per Sarcoma di Kaposi, diagnosi che sarà confermata istologicamente Assenza di lesioni cutanee e assenza di lesioni gastrointestinali. Una TAC total body esclude localizzazioni in altri organi ( polmone, SNC, linfonodi) Al momento dell’osservazione :linfociti CD4 = 633 (22%); HIV RNA: cp/ml Positività per HHV8 Ab; HHV8-PCRdebolmente positiva

3 Inizia HAART con 3TC 300 mg+ abacavir 600 mg/die (Kivexa) e LPV/r, dopo esame del genotipo che evidenzia: numerose quasi specie virali indice di un rimodellamento in corso del genoma virale, con scomparsa del ceppo originario, in cui non si può escludere resistenze Dopo 14 giorni dall’inizio della terapia (24/12) giunge a visita per febbre elevata, faringodinia, linfoadenopatia leterocervicale bilaterale, eritema diffuso e mialgie diffuse e forte dolore alla spalla e al braccio destro ingravescente Tale sintomatologia era presente da 4 giorni ed il paziente si era sottoposto ad automedicazione con paracetamolo ed amoxicillina/ac clavulanico ritenendo di essere affetto da sindrome influenzale. Si sospetta una reazione di ipersensibilità da ABC e si sospende immediatamente la HAART.

4 All’ingresso i parametri di laboratorio mostrano un incremento degli enzimi epatici > 5 volte il valore normale, LDH mentre il CPK risulta nella norma Il giorno successivo compaiono parestesie al cingolo scapolare des e nel 3° giorno di ricover impotenza funzionale fino alla paresi dell’arto superiore des Gli esami sierologici escludono patologia da CMV, EBV, Coxsachie RMN cerebrale, cervicale, della spalla des escludono anormalità strutturali suggestive di fattori causanti una radicolopatia cervicale o lesioni traumatiche della spalla L’EMG evidenzia segni di danno miopatico sul muscolo tricipite des La MOC esclude alterazioni del tono calcico a livello scapolo-omerale

5 In accordo al consulente neurologo si inizia una terapia antiinfiammatoria non steroidea dalla quale il paziente non ottiene un benefico consistente e nell’ipotesi di una variante della sindrome del plesso brachiale –Sindrome di Parsonage-Turner - inizia anche terapia steroidea con rapido benefico, terapia che proseguirà per sette giorni Dopo 10 giorni dalla sospensione della terapia ARV il paz presenta normalizzazione dei parametri di laboratorio precedentemente alterati e netta riduzione della sintomatolgia dolorosa, riprende la terapia ARV sostituendo 3TC e ABC con FTC e TDF A 3 mesi dal ricovero si apprezza un significativo miglioramento del quadro clinico con regressione totale della sintomatologia dolorosa e ripresa della motilità globale della spalla e dell’arto pur persistendo alcune limitazioni nei singoli movimenti che hanno richiesto un programma di FKT riabilitativa

6 La sindrome di Parsonage-Turner ha una incidenza stimata del 1,6 casi/ abitanti. Colpisce prevalentemente i maschi in età giovanile o adulta L’eziologia è sconosciuta può svilupparsi dopo malattie virali o vaccinoterapia o razioni di ipersensibilità; tutto ciò fa presumere una patogenesi immuno-allergica Clinicamente si caratterizza da dolori unilaterali, ad esordio acuto, prevalenti alla spalla, non si esacerbano con i movimenti del collo, vi è una immobilità funzionale antalgica seguita dopo 1-2 settimane da paresi anch’essa limitata o prevalente alla spalla I dolori si esaurisconi dopo qualche sttimana ma il deficit motorio persiste solitamente per parecchi mesi. La prognosi è buona

7 Descrizione della HSR di ABC
HSR di ABC è una sindrome clinica multiorgano usualmente caratterizzata da un segno o 2 o più sintomi seguenti 1) Febbre 2) Rash 3) Gastrointestinali (nausea, vomito diarrea, o dolori adbdominali) 4) Costitutionali (malessere generalizzato, stanchezza, dolori diffusi) 5) Respiratori (dispnea, tosse, o faringite) Diviene più grave con ogni dose Regredisce rapidamente dopo la sospensione di abacavir Ritorna rapidamentes con lariassunzione del farmaco in forma più grave.( NON DEVE riuassunto)

8 Maggiori Sintomi Associati all’ipersensibilità
HSR Rash 70% Gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea, dolori addominali) >50% Malessere generalizzato e affaticamento >40% Altri sintomi (respiratori, muscoloscheletrici, mucosali) Febbre 80% I quattro sintomi segnalati più frequentemente associati con l’esordio della reazione di ipersensibilità ad Abacavir erano febbre, rash, nausea/vomito e malessere/affaticamento. I segni e sintomi riportati meno comunemente comprendevano sintomi respiratori come dispnea, tosse o faringiti. Bibliografia: Hetherington S, McGuirk S, Powell G, et al. Hypersensitivity reactions during therapy with nucleoside reverse transcriptase inhibitor abacavir. Clin Ther 2001; 23: 1603.

9 Combinazione di sintomi comunemente riportati con ipersensibilità (n=1,306)
3 or 4 symptoms 14% Rash and fever only 1% 3% 2% Fever and GI only 3% Skin and GI only Skin and constitution only 13% 64% Respiratory Sintomi multipli sono tipicamente presenti nella maggioranza dei casi di ipersensibilità Other Hetherington SV. 2nd International Symposium on Mechanisms, Models and Predictions of Idiosyncratic Drug Toxicity. 11–13 June 2001.

10 Tempo di comparsa dell’ipersensibilità
93% dei casi si verifica entro le prime 6 settimane dall’inizio di abacavir 20 40 60 80 100 120 140 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 Tempo di Onset (giorni) Mediana del tempo di onset è 11g Numerodi casi di ipersensibilità Hetherington SV, et al. Clinical Therapeutics. 2001, 23:

11 Frequenza della reazione di ipersensibilità ad Abacavir per Protocollo di studio
Si è verificata nel 5.0 % dei pazienti dei vari studi clinici (N=8,038 soggetti) Globale 5.0% L’analisi dei fattori di rischio per la ipersensibilità ad Abacavir sono stati descritti nel 2001, 2003 e 20041,2,3 . Negli studi clinici, approssimativamente il 5% dei soggetti riceventi Abacavir hanno sviluppato una reazione di ipersensibilità. Negli studi clinici condotti con Abacavir 600 mg QD la frequenza di reazioni di ipersensibilità segnalate è rimasta nel range riportato per Abacavir 300 mg BID. Bibliografia Symonds W, Cutrell A, Edwards M et al. Risk factor analysis of suspected hypersensitivity reactions to abacavir. Clinical Therapeutics 2002; 24: Cutrell A, Edwards M, Steel H, et al. Risk factor analysis of suspected hypersensitivity reactions to abacavir introduction. 1st IAS Conference on HIVPathogenesis and Treatment, Buenos Aires, Argentina, 8-11 July 2001; Poster 527 Cutrell A, Hernandez JE, et al. Updated clinical analysis of suspected hypersensitivity reaction to abacavir. The annals of Pharmacotherapy 2004 December, Volume 38, Risk Factor Analysis (RFA) CRF Module Modificata da: Cutrell et al. The Annals of Pharmacotherapy December, Volume 38

12 ABC HSR Risk: 600mg od vs 300 mg bd
Proportion of subjects with suspected HSR in the ABC OAD and ABC BID arms of All Studies that used the HSR CRF Treatment arm Incidence of HSR Confidence interval ABC BID 283/3144 (7.6%) 6.7% to 8.6% ABC OAD 66/817 (8.1%) 6.3% to 10.2% * Background rate of 2-3% in double-blind randomized studies in non-abacavir arms

13 Fattori clinici di rischio per HSR da ABC
Nessuna relazione con numero di CD4+, carica virale, dose Non sono stati identificati consistenti incrementi di rischio con gli inibitori della proteasi o con gli NNRTI. Riduzione del rischio in pazienti di etnia africana pazienti experienced o in classe C (CDC) Sesso maschile Frequenza e presentazione clinica simili in bambini e adulti L’impiego di moduli di raccolta dati nelle schede dei case report di HSR ha determinato una maggiore probabilità di individuare i casi di HSR Ad oggi, non si conoscono i fattori clinici di richio responsabili dello sviluppo della ipersensibilità ad Abacavir. Recentemente, in un’analisi fra gli studi clinici che comprendevano 5332 soggetti trattati con Abacavir Non sono state osservate apparenti associazioni con: conta di cellule CD4+, uso di IP o NNRTI, sesso, età o dose 3 fattori di rischio influiscono sullo sviluppo di reazioni di ipersensibilità: minore tasso di reazioni di ipersensibilità fra i soggetti di etnia africana. minore frequenza di ipersensibilità nei pazienti che avevano precedentemente ricevuto terapie antiretrovirali all’inizio del trattamento con Abacavir. sesso maschile. Bibliografia: Cutrell A et al., 43rd ICAAC Sept 2003.Poster H-2013. Cutrell et al. 43rd ICAAC Poster H-2013

14 Il gene che codifica per HLA-B è situato sul cromosoma 6
Fattori genetici sono stati riportati essere associati con il rischio di ipersensibilità di ABV Alcune varianti alleliche di HLA-B sono correlate con un rischio aumentato di sviluppare alcune patologie o con un maggiore rischio di sviluppare reazioni avverse a certi farmaci Il gene che codifica per HLA-B è situato sul cromosoma 6 Principalmente HLA-B*5701 in soggetti caucasici ed ispanici. Anche le regioni HLA-DR7 e HLA-DQ32

15 HLA-B*5701 carriage frequency
W. EUROPE 5-7% MEDITERRANEAN 1-2% MIDDLE EAST 1-2% (NB 5-7% Ashkenazi Jews) UK ~8% US Caucasian ~8% INDIA 5-20% CHINA 0% (NB 2.5% N.E. provinces) US Asian ~1% JAPAN 0% US African-American ~2.5% THAILAND 4-10%* AUSTRALIA ~8% US Hispanic ~2% *THAILAND B*57 carriage: Urban Bangkok 3.6% Thai Dai Lue (NE Thai) ~11% Southern Thai Muslim 3% S. AMERICAN Caucasian 5-7% Subsaharan AFRICA <1% Nolan et al, J HIV Ther 2003; 8(2):36-41

16 CNA (MRT Study) E’ in atto uno studio di fase IV, randomizzato, multicentrico, doppio-cieco, per valutare l’utilità clinica di uno screening prospettico genetico (HLA-B*5701) alfine di ridurre l’ipersensibilità all’abacavir Studi prospettici dove I pazienti HLA-B*5701 positivi sono stati esclusi dal trattamento con ABC la HSR è diminuita dall’8% a 0 Mallal S et al., The Lancet 2002; 359: 727–732 Martin A, et al., PNAS 2004; 101: 4180 – 4185

17 CONCLUSIONI Porre grande attenzioni ai vari sintomi che insorgono durante una nuova terapia farmacologica Importanza di segnalare sempre la reazioni avverse Pazienti e clinici devono essere a conoscenza dei segni e sintomi connessi con gli effetti collaterali dei farmaci Raccomandare al paziente di chiamare il medico se insorgono sintomi o segni clinici dopo l’inizio di una nuovsa terapia Il proseguimento dei dosaggi in caso di ipersensibilità ad un farmaco generalmente determina l’aggravamento dei sintomi L’interruzione del farmaco determina generalmente la rapida risoluzione dei sintomi Interrompere permanentemente l’uso di Abacavir dopo una diagnosi di ipersensibilità I pazienti debbono essere informati sulla possibilità di sviluppare una reazione di ipersensibilità ad Abacavir che potrebbe essere potenzialmente letale o determinare il decesso. I pazienti in cui sia stata diagnosticata una reazione di ipersensibilità durante la terapia DEVONO interrompere immediatamente il trattamento con Kivexa. I pazienti che sviluppano segni o sintomi possibilmente collegati all’ipersensibilità ad Abacavir devono immediatamente entrare in contatto con il loro medico curante. Kivexa, o ogni altro prodotto contenente Abacavir (Ziagen o Trizivir), NON DEVE PIU’ essere reintrodotto nei pazienti che hanno interrotto la terapia a causa della reazione di ipersensibilità. La ripresa del trattamento con Abacavir dopo una reazione di ipersensibilità risulta in un rapido ritorno dei sintomi nell’arco di poche ore. Questa ricorrenza è generalmente più severa rispetto alla forma iniziale, e può determinare ipotensione e decesso. Per evitare il ritardo della diagnosi e minimizzare il rischio di una reazione di ipersensibilità potenzialmente letale, Kivexa deve essere permanentemente interrotto se l’ipersensibilità non può essere esclusa, anche nel caso in cui fossero possibili altre diagnosi (malattie respiratorie, sindrome simil-influenzale, gastroenteriti o reazioni ad altri farmaci). Una cura speciale è necessaria per quei pazienti che iniziano contemporaneamente il trattamento con Kivexa e con altri farmaci conosciuti per indurre tossicità cutanee (come gli inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa - NNRTIs). Ciò perché è attualmente difficile distinguere il rash indotto da tali prodotti rispetto a quello correlato alla reazione di ipersensibilità ad Abacavir.


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