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Log (fitness) selezione ricombinazione mutazione.

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Presentazione sul tema: "Log (fitness) selezione ricombinazione mutazione."— Transcript della presentazione:

1 Log (fitness) selezione ricombinazione mutazione

2 Inizio 1900leggi fondamentali della genetica 1914MORGANinduzione di mutazioni in Drosophila (alcool etilico e etere) anni 40proprietà alchilanti di ossido di etilene, mostarda azotata, epicloridrina etc RAPOPORTsupermutageni MUTAGENESI AMBIENTALE

3 GLOSSARIO Mutazione: qualsiasi alterazione ereditabile del DNA. Mutageno: agente o processo che aumenta la frequenza di mutazioni in una popolazione di cellule o di individui. Mutageni diretti: agenti chimici o fisici che interagiscono direttamente con il DNA modificandolo. Mutageni indiretti: agenti chimici che non interagiscono direttamente con il DNA, ma attraverso la produzione di radicali reattivi o la interazione con la sintesi, replicazione o mantenimento della sua struttura. Genotossico: agente o processo in grado di alterare la struttura, il contenuto informazionale o la segregazione del DNA, o che ne inibisce transitoriamente la replicazione. Include agenti mutageni e altri capaci di interagire in vario modo con il materiale genetico..

4 GLOSSARIO Mutazione: qualsiasi alterazione ereditabile del DNA. Mutageno: agente o processo che aumenta la frequenza di mutazioni in una popolazione di cellule o di individui. Mutageni diretti: agenti chimici o fisici che interagiscono direttamente con il DNA modificandolo. Mutageni indiretti: agenti chimici che non interagiscono direttamente con il DNA, ma attraverso la produzione di radicali reattivi o la interazione con la sintesi, replicazione o mantenimento della sua struttura. Genotossico: agente o processo in grado di alterare la struttura, il contenuto informazionale o la segregazione del DNA, o che ne inibisce transitoriamente la replicazione. Include agenti mutageni e altri capaci di interagire in vario modo con il materiale genetico..

5 Cancerogeno: agente o processo che aumenta significativamente lincidenza di neoplasie, indipendentemente dal meccanismo di azione. I cancerogeni genotossici sono agenti che significativamente aumentano lincidenza di tumori in una popolazione e hanno labilità di alterare linformazione genetica. I cancerogeni non-genotossici (ad azione epigenetica) sono agenti che aumentano significativamente la frequenza di tumori in una popolazione ma non hanno labilità di alterare linformazione genetica. Teratogeno: agente che interferisce con il normale sviluppo embrionale

6 DANNO AL DNA Livello informazionale Livello strutturale Modificazione della corretta sequenza di basi Alterazione della conformazione fisica della molecola Mammiferi eventi di modificazione del DNA per ora per cellula

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8 Azioni errate dellapparato replicativo durante la replicazione del DNA in presenza di un templato intatto e dei comuni dNTPs; Misinserzione di un nucleotide mutagenico, che possegga una specificità di appaiamento imprecisa (vaga, inesatta), durante la replicazione del DNA; Reazioni chimiche con mutageni endogeni, come ad esempio le specie reattive dellossigeno, e la decomposizione spontanea di basi del DNA. MUTAZIONE SPONTANEA UMANI: 10 7 cellule si dividono ogni secondo, in 1/3 di queste insorge una mutazione spontanea

9 Mutazioni per sostituzione di base TRANSIZIONI:purinapurina GA pirimidinapirimidina C T TRASVERSIONI:purinapirimidina GTGC A TA C

10 Tautomeria e conseguenze Nella sua forma rara una base puo formare legami diversi rispetto a quelli normali e causare appaiamenti errati.

11 Effetto della mutazione completa Mutazione con perdita di funzione parziale Mutazione con guadagno di funzione Mutazione senza effetti rilevabili

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13 PERDITA DI BASI Fattori : pH, T° C, tempo di replicazione, lunghezza genoma Purine: Escherichia coli (1/genoma) x generazione Mammiferi (10 4 /cellula) x generazione Pirimidine: più stabili Tasso di perdita C,T ~ 1/20 G,A Siti AP / genoma(uomo-roditori) 9.000/genoma/giorno x idrolisi del DNA

14 DANNO OSSIDATIVO Fonte di ROS (specie reattive dellossigeno): endogena, esogena RH 2 + OH RH +H 2 O reazione a catena (ad es. perossidazione dei lipidi insaturi) (R=macromolecola organica)

15 MECCANISMI CELLULARI DI DIFESA Eliminazione di specie reattive superossido dismutasi : 2O 2 + 2H+ H 2 O 2 +O 2 catalasi: 2H 2 O 2 2H 2 O+O 2 Interruzioni delle reazioni a catena Tioli, vitamina C, α-tocoferoli, etc.. Glutatione perossidasi:H 2 O 2 +2GSH 2H 2 O+GS-SG Sequestro dei metalli di transizione Reazioni di tipo Fenton = sequestro Fe 2+ sotto forma di ferritina Regolazione cellulare Inibizione della progressione del ciclo cellulare Apoptosi Attivazione dei processi di degradazione delle macromolecole danneggiate Compartimentazione delle molecole bersaglio sensibili Istoni e poliamine Struttura ordinata della cromatina

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22 E mismatch = 2-3 Kcal/mole (equivale ad un singolo legame idrogeno; frequenza di errore per nucleotide: 1-10% in Escherichia coli Meccanismo frequenza di errore Appaiamento delle basi Azione DNA polimerasi (incluso proofreading) Proteine accessorie Correzione postreplicativa

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25 Frequenza di mutanti: proporzione finale di mutanti rilevabile in una popolazione. Tale parametro non tiene conto di come e/o quando la mutazione sia insorta. Tasso di mutazione: frequenza di mutazione per generazione e per entità biologica (virus, cellula, individuo) ad un determinato locus. Es: tasso di mutazione in una cellula germinale : numero di gameti in cui sia avvenuta la mutazione diviso il numero totale di gameti che danno origine alla generazione successiva.

26 a b Aumento di una coltura della proporzione di mutanti per divisione. La pendenza della retta (a/b) fornisce il tasso di mutazione: 1 x a= 5-2/ 10 8 =3/ 10 8 b=3 a/b= 3x10 -8 /3=1x10 -8

27 Tasso di mutazione: frequenza di mutazione per generazione e per entità biologica (virus, cellula, individuo) ad un determinato locus. a= m (numero di mutanti)/d (numero di divisioni cellulari) Frequenza di mutanti: proporzione finale di mutanti rilevabile in una popolazione. Tale parametro non tiene conto di come e/o quando la mutazione è insorta. n° generazionin°totale di batteri N VTfrequenza di mutazione n 1x x10 -8 n+1 2x x10 -8 n+2 4x x10 -8 n+3 8x x10 -8 n+416x x10 -8


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