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1 Maraviroc: antagonista del CCR5 Inibitore non-competitivo del legame con la glicoproteina virale gp120, selettivo per il recettore CCR5 delle chemochine.

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1 1 Maraviroc: antagonista del CCR5 Inibitore non-competitivo del legame con la glicoproteina virale gp120, selettivo per il recettore CCR5 delle chemochine umane. Il legame con il recettore CCR5 determina un cambiamento conformazionale (inibitore allosterico) impedendo al virus dellHIV-1 CCR5- tropico di entrare nella cellula. Attivo contro ceppi di HIV-1 resistenti alle attuali classi di antiretrovirali. Potente azione contro diversi ceppi virali con tropismo R5. Dorr P et al. AAC 2005;49: Mosley M et al. 13 th CROI 2006; abstract 598. Sito di legame alla gp120 sul CCR5 Recettore libero wt gp120 MVC ( ) si lega al CCR5 Sito di legame inibito da MVC

2 2 STUDI MOTIVATE 1 e 2: analisi combinata di efficacia dopo 48 settimane

3 3 Randomizzazione 1:2:2 MOTIVATE 1 N=601 MOTIVATE 2 N=475 MOTIVATE 1 e 2: disegno dello studio OBT* + MVC (150 mg BID) OBT* + MVC (150 mg QD) OBT* + placebo Analisi ad interim 0 24 sett. 48 sett. 4-6 sett. Periodo di screening Pazienti stratificati in base alluso di enfuvirtide e HIV-1 RNA < e copie/mL *OBT = terapia di base ottimizzata con 3-6 ARV (ritonavir utilizzato come booster non considerato come ARV). I pazienti la cui OBT comprendeva un PI (escluso TPV) e/o delavirdina sono stati trattati con dosi di MVC da 150 mg; tutti gli altri con dosi da 300 mg di MVC. MOTIVATE 1 e 2 Lalezari J, et al. 14th CROI Abstract 104bLB Nelson M, et al. 14th CROI Abstract 104aLB Endpoint primario: Variazione della carica virale vs basale

4 4 MOTIVATE 1 e 2: caratteristiche demografiche e basali MOTIVATE 1, trattati N=585 § MOTIVATE 2, trattati N=464 OBT + placebo N=118 MVC QD + OBT N=232 MVC BID + OBT N=235 OBT + placebo N=91 MVC QD + OBT N=182 MVC BID + OBT N=191 Età media, anni (range) 46 (31-71)46 (19-75)46 (25-69)45 (29-72)45 (17-75)47 (21-73) Maschi, n (%) 106 (90)210 (91)212 (90)79 (87)153 (84)170 (89) Bianchi, n (%) 99 (84)187 (81)197 (84)79 (87)149 (82)166 (87) Conta mediana CD4+*, cellule/mm 3 (range) 163 (1675) 168 (1-812) 150 (2-678) 174 (2-545) 174 (1-966) 182 (3-820) Media HIV-1 RNA*, log 10 copie/mL (range) 4,84 (3,46-6,02) 4,85 (3,20-6,75) 4,86 (3,26-6,88) 4,89 (3,75-7,07) 4,87 (2,49-6,33) 4,84 (2,96-6,22) Enfuvirtide nella OBT, % farmaci attivi nella OBT, % Comprendono tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco § Due pazienti (1 MVC QD, 1 placebo) sono stati assegnati al gruppo sbagliato di trattamento per un errore di trascrizione. * Calcolata per ogni paziente come media di un massimo di tre valutazioni pre-somministrazione (screening, randomizzazione e basale). In base al punteggio complessivo di sensibilità. MOTIVATE 1 e 2 Lalezari J, et al. 14th CROI Abstract 104bLB Nelson M, et al. 14th CROI Abstract 104aLB

5 5 MOTIVATE 1 e 2: Farmaci OBT usati da 10% dei pazienti nei vari bracci di trattamento Farmaci di OBT, n (%) Ritonavir a basse dosi*369 (86,6)182 (87,1) Tenofovir355 (83,3)176 (84,2) Enfuvirtide 182 (42,7) 91 (43,5) Lamivudina182 (42,7) 80 (38,3) Emtricitabina173 (40,6) 88 (42,1) Lopinavir153 (35,9) 61 (29,2) Abacavir116 (27,2) 68 (32,5) (fos-)Amprenavir105 (24,6) 66 (31,6) Zidovudina 85 (20,0) 35 (16,7) Didanosina 83 (19,5) 57 (27,3) Atazanavir 69 (16,2) 39 (18,7) Tipranavir 63 (14,8) 29 (13,9) Saquinavir 47 (11,0) 25 (12,0) Stavudina42 (9,9) 21 (10,0) * Dose booster (200 mg BID). Limpiego di Enfuvirtide in terapia OBT rappresentava un fattore di stratificazione al momento della randomizzazione. van der Ryst E, et al. 4 IAS 2007; Abstract 115LB MOTIVATE 1 e 2 OBT + Placebo N=209 OBT + maraviroc BID N=426

6 6 Variazioni medie del HIV-1 RNA (log 10 copie/ml) rispetto al basale OBT + maraviroc BID (N=426) OBT + placebo (N=209) Differenza: -1,05 (97,5% CI: -1,33, -0,78) Differenza: -0,97 (97,5% CI: -1,24, -0,71) Settimana 24Settimana 48 OBT + maraviroc BID (N=426) OBT + placebo (N=209) -1,96 -0,99 MOTIVATE 1 e 2: Variazioni medie del HIV-1 RNA rispetto al basale Gulick R, et al. IAS 2007; Abstract 116LB; Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto -1,84 -0,78 Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48 0,0 - 0,5 - 1,0 -2,0 -1,5 -2,5

7 Tempo (settimane) 46% 17% OBT + placebo (N=209) OBT + maraviroc BID (N=426) MOTIVATE 1 e 2: Percentuale di pazienti con HIV-1 RNA <50 copie/mL MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48 P <0,0001* 23% 45% P <0,0001* Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco Pazienti (%) 46% 17% % P <0,0001* Pazienti (%) OBT + maraviroc BID (N=426) OBT + placebo (N=209) Settimana 48 Gulick R, et al. IAS 2007; Abstract 116LB Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

8 8 Modificazioni medie della conta delle cellule CD4+ (cellule/mm 3 ) vs. basale OBT + placebo (N=209) Differenza: +63 (95% CI: +44, +82) P <0,0001 Differenza: +49 (95% CI: +31, +67) P <0,0001 Settimana 24Settimana 48 OBT + maraviroc BID (N=426) OBT + placebo (N=209) MOTIVATE 1 e 2: Variazioni medie della conta CD4+ rispetto al basale MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 24 e 48 Gulick R, et al. IAS 2007; Abstract 116LB Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco OBT + maraviroc BID (N=426)

9 9 STUDI MOTIVATE 1 e 2: analisi combinata di efficacia dopo 24 settimane per sottogruppi

10 10 MOTIVATE 1 e 2: pazienti con HIV RNA <50 copie/mL alla settimana 24 in funzione della carica virale allo screening HIV-1 RNA allo screening (copie/mL) Tutti i pazienti trattati con valori validi al basale e durante il trattamento (LOCF) MVC QD + OBT MVC BID + OBT OBT + placebo Pazienti (%) Gulick RM, et al. 4th IAS Abstract 116LB ,5 47,9 24,6 10,7 34,2 28,2 61,3 34,7 57, < Totale N = MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 24

11 11 MOTIVATE 1 e 2: pazienti con HIV RNA <50 copie/mL alla settimana 24 in funzione della conta CD4+ al basale Conta CD4+ basale (cellule/mm 3 ) Pazienti (%) 350 N= ,3 28,6 2,7 29,0 16,0 66,1 63,8 50,5 45,1 10,6 64,4 62,9 49,0 40,0 20, <5050–100101–200201–350 MVC QD + OBT MVC BID + OBT OBT + placebo Gulick RM, et al. 4th IAS Abstract 116LB MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 24

12 12 MOTIVATE 1 e 2: pazienti con HIV RNA <50 copie/mL alla sett. 24 in funzione del numero di farmaci attivi nella OBT (OSS) MVC QD + OBT MVC BID + OBT OBT + placebo Numero di farmaci attivi (OSS) al basale N= ,7 18,6 2,9 9,1 61,4 52,3 17,7 43,1 57,9 52,9 28,6 43, o più Pazienti (%) OSS, punteggio di sensibilità globale Gulick RM, et al. 4th IAS Abstract 116LB MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 24

13 STUDI MOTIVATE 1 e 2: Analisi combinata di tollerabilità dopo 48 settimane

14 14 MOTIVATE 1 e 2: Analisi di tollerabilità non corretta per la durata dellesposizione 2% 5% 17% 11% 24% 5% 92% 309 OBT + maraviroc BID N= Esposizione totale, pazienti/anno 8%Pazienti con eventi di categoria C 1%Decessi* 17%Pazienti con Eventi Avversi Gravi 5%Pazienti ritirati per EA 8%Pazienti con EA di Grado 4 22%Pazienti con EA di Grado 3 85%Pazienti con EA OBT + placebo N=209 Totale cause e gravità, tranne dove indicato EA = eventi avversi; EAG = eventi avversi gravi * Comprende i decessi registrati fino a 28 giorni dopo interruzione del farmaco in studio Secondo gli sperimentatori, nessun decesso era correlato al farmaco in studio Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48 Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a; Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5

15 Pazienti (%) MOTIVATE 1 e 2: incidenza di eventi avversi in 10% dei pazienti dei diversi gruppi, non corretta per lesposizione URTI = infezione delle vie aeree superiori Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco OBT + maraviroc BID (309 pazienti/anno) OBT + placebo (111 pazienti/anno) MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48 Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5 FebbreTosseDiarreaNauseaCefaleaAsteniaURTIVomito

16 16 MOTIVATE 1 e 2: incidenza 1% delle alterazioni di grado 3 e 4 dei valori di laboratorio (indipendentemente dal basale) ULN = limite superiore della norma * Percentuale basata sul totale pazienti per ciascun parametro di laboratorio MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48 Parametri di laboratorio preferitiLimite OBT + maraviroc BID (%) OBT + placebo (%) Aspartato aminotrasferasi (AST) >5,0 x ULN4,52,9 Alanina aminotrasferasi (ALT) >5,0 x ULN2,43,4 Bilirubina totale >5,0 x ULN5,75,3 Amilasi >2,0 x ULN5,55,8 Lipasi >2,0 x ULN4,96,3 Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <750/mm 3 3,81,9 Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

17 17 Numero totale di pazienti (%) MOTIVATE 1 e 2: numero di eventi di categoria C Evento, n OBT + maraviroc BID N=426 OBT + placebo N=209 Esposizione totale, pazienti/anno Infezione da Cytomegalovirus 20 Herpes simplex 74 Candidiasi esofagea 32 Polmonite da Pneumocystis jiroveci 20 Polmonite* 14 Leucoencefalopatia multifocale progressiva 11 Encefalopatia da AIDS 00 Gastroenterite da Cryptosporidia 01 Infezione micobatterica 32 Sarcoma di Kaposi 21 Linfoma 22 Numero totale di eventi (5,4%) (7,7%) Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48 * Comprende polmonite virale, batterica e lobare; comprende linfomi T e linfomi diffusi a grandi cellule B Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a; Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5

18 18 MOTIVATE 1 e 2: sintesi dei risultati aggregati a 48 settimane I dati di efficacia nei pazienti trattati con maraviroc BID + OBT alla 48 a settimana confermano quanto già dimostrato a 24 settimane. Il profilo di tollerabilità alla 48 a settimana è risultato simile a quello rilevato alla 24 a settimana. Questi risultati dimostrano che il trattamento con maraviroc + OBT garantisce una prolungata efficacia e tollerabilità nei pazienti experienced. Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5

19 Impatto della terapia con maraviroc sul tropismo di HIV

20 20 MOTIVATE 1 e 2 (48 settimane): tropismo al momento del fallimento virologico Risultato del tropismo, Basale Fallimento virologico Placebo + OBT N=209 MVC QD + OBT N=414 MVC BID + OBT N=426 Tutti i fallimenti terapeutici n=111 n=92 n=96 R5 n=89 n=33 n=24 R5 D/M o X4 n=6 n=35 n=41 Esclusi pazienti senza risultato del tropismo al momento del fallimento e pazienti con virus non R5 al basale MOTIVATE 1 e settimane In circa l8% dei pazienti si è riscontrata una variazione del tropismo virale fra lo screening e il basale (4-6 settimane). Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5

21 21 MOTIVATE 1 e 2 (48 settimane): conta CD4+ vs basale, in funzione del tropismo al momento del fallimento virologico Variazione media della conta delle cellule CD4+ rispetto al basale nei pazienti con fallimento terapeutico (cellule/mm 3 ) Risultato del tropismo, Basale Fallimento terapeutico Placebo + OBT N=209 MVC QD + OBT N=414 MVC BID + OBT N=426 Tutti i fallimenti terapeutici +24 (n=111) +64 (n=92) +74 (n=96) R5 +25 (n=89) +77 (n=33) +133 (n=24) R5 D/M o X4 +61 (n=6) +47 (n=35) +57 (n=41) Esclusi pazienti senza risultato del tropismo al momento del fallimento e i pazienti con virus non R5 al basale. MOTIVATE 1 e Settimane In circa l8% dei pazienti si è riscontrata una variazione del tropismo virale fra lo screening e il basale (4-6 settimane). Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5

22 22 MOTIVATE 1 e 2: quale tropismo dopo la sospensione del trattamento? TrattamentoN Valutazione del tropismo virale allultima visita di osservazione, dopo la sospensione del trattamento, nei pazienti che avevano un tropismo D/M o X4 al fallimento Virus con tropismo D/M o X4 allultima visita di follow-up Virus con tropismo R5 allultima visita di follow-up N di pazientiGiorni (mediana)N di pazientiGiorni (mediana) OBT + MVC OBT + Placebo Il 68% (30/44) dei pazienti trattati con maraviroc e in cui, al fallimento, era stato documentato un virus con tropismo D/M o X4, sono ritornati ad avere un tropismo R5, dopo la sospensione della terapia (tempo mediano: 203 giorni). Il tempo mediano dellultima visita di osservazione, per pazienti ai quali era stato sospeso il trattamento e che avevano ancora un virus con tropismo D/M o X4 era più breve: 16 giorni. Se si considerano i pazienti con un follow-up, dopo la sospensione del trattamento, >1 mese: 30/31 pazienti, il cui tropismo era D/M o X4 al momento del fallimento, sono ritornati ad essere R5. MOTIVATE 1 e 2 Van der Ryst E, et al. 47 ICAAC 2007;


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