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FARMACOCINETICA Studia levoluzione temporale delle concentrazioni di un farmaco e dei suoi metaboliti nei diversi fluidi e tessuti dellorganismo mediante.

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1 FARMACOCINETICA Studia levoluzione temporale delle concentrazioni di un farmaco e dei suoi metaboliti nei diversi fluidi e tessuti dellorganismo mediante lanalisi dei processi che ne regolano: ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE METABOLISMO ELIMINAZIONE

2 METABOLISMO Principio attivo Reazioni di fase I OSSIDAZIONE RIDUZIONE IDROLISI Metaboliti di fase I -OH -COOH -NH 2 -SH Reazioni di fase II CONIUGAZIONE Metaboliti coniugati ELIMINAZIONE

3 Perché i farmaci vengono metabolizzati? I farmaci a basso MW sono xenobiotici, cioè molecole estranee, il cui destino nellorganismo umano può variare. Alcuni vengono escreti intatti. La maggior parte viene invece modificata strutturalmente per facilitarne lescrezione. Questi processi di modifiche chimiche vanno sotto il nome di METABOLISMO Il metabolismo dei farmaci è una funzione di detossificazione che lorganismo possiede per difendersi dallesterno.

4 Un farmaco ideale dovrebbe raggiungere intatto il sito dazione, curare la malattia e abbandonare lorganismo. Tuttavia i chimici farmaceutici spesso affrontano il problema del metabolismo/escrezione di un farmaco che non ha i requisiti ideali (troppo veloce, troppo lungo il tempo di residenza nellorganismo, insorgenza di effetti collaterali). Lo studio del metabolismo ha principalmente due scopi: 1) Delucidare funzioni e destino di un farmaco; 2) Manipolare il processo metabolico di un farmaco potenziale.

5 Definizione di Xenobiotico Sostanze chimiche estranee allorganismo; possono essere di produzione o naturali: –Farmaci –Prodotti chimici –Pesticidi –Prodotti della pirolisi nei cibi arrostiti –Metaboliti secondari di piante –Tossine prodotte da muffe, piante e animali

6 Dipende dalla loro lipofilicità –I composti lipofili possono essere riassorbiti più facilmente e quindi rimanere in circolo più a lungo. Dipende dalla conversione a composti idrofili (biotrasformazione). Eliminazione degli Xenobiotici

7 Biotrasformazione Definizione : Conversione di uno xenobiotico a composto più idrofilo Biotrasformazione = metabolismo La biotrasformazione è catalizzata da enzimi situati nel fegato e in altri tessuti.

8 Fonti tissutali di enzimi metabolizzanti: Principale: fegato Ma anche tessuti associati a lunghi tempi di esposizione a enzimi: pelle, polmoni, mucosa nasale, occhio, tratto GI. Ancora: reni, pancreas, milza, cuore, cervello, testicoli, ovaio, placenta, plasma, eritrociti, piastrine, linfociti e tessuto aortico.

9 La biotrasformazione è dovuta a un piccolo numero di enzimi con ampia specificità dazione. Alcuni enzimi che metabolizzano xenobiotici agiscono anche su composti endogeni. Ad es. sali biliari e bilirubina Gli enzimi metabolizzanti possono essere: –1. Costitutivi –2. Inducibili – la sintesi dellenzima è indotta da stimoli esterni.

10 Effetti della Biotrasformazione Maggior solubilità in Acqua e minore tossicità Maggior solubilità in acqua e maggiore tossicità Farmaco più efficace Farmaco meno efficace e meno tossico

11 Il fegato è il sito primario del metabolismo di farmaci. First pass effect (o first pass metabolism ): metabolismo di un farmaco o di altri xenobiotici durante l assorbimento. Avviene di solito nel fegato o nel tratto GI dopo somministrazione orale. Il fegato è una macchina metabolica e spesso inattiva i farmaci nel tragitto dal tratto GI alla circolazione sistemica. Per questo motivo alcuni farmaci (e.g. nitroglicerina) non possono essere somministrati p.o.

12

13 Il metabolismo può modificare un farmaco in vari modi 1. La polarit à generalmente aumenta, aumentando la solubilit à in acqua e dunque l escrezione del metabolita per via renale.

14 2. L attivit à del farmaco è ridotta. Un eccezione è rappresentata dai prodrugs, farmaci inattivi nella forma di somministrazione ma che vengono metabolizzati nella loro forma attiva.

15 Altri esempi di bioattivazione: prontosil/sulfanilamide; alcool metilico/formaldeide, salicina/acido salicilico (aspirina) 3. I metaboliti dei farmaci hanno di solito un V d (volume apparente di distribuzione) pi ù basso rispetto al farmaco da cui derivano V d =

16 Tutte le reazioni di biotrasformazione possono assegnate a una delle due principali classi: reazioni di fase I e reazioni di fase II

17 Reazioni di Biotrasformazione: Fase I: ossidazione, riduzione, idrolisi Reazioni che espongono o introducono un gruppo funzionale. Fase II: coniugazione Formazione di legame covalente tra lo xenobiotico, o uno dei suoi metaboliti, con un composto endogeno solubile in acqua, e.g., glutatione.

18 Reazioni di Biotrasformazione: Fase I: ossidazione, riduzione, idrolisi –Porta piccoli incrementi in termini di idrofilicità. Fase II: coniugazione –Porta consistenti incrementi in termini di idrofilicità

19 Enzimi idrolitici di Fase I: Carbossilesterasi –Idrolizzano esteri, ammidi e tioesteri Organofosfatasi –Idrolizzano gli esteri dellacido fosforico Importanti per il metabolismo di insetticidi/pesticidi

20 1. Procaina – anestetico locale 2. Procainamide – idrolizzata più lentamente esterasi

21 Organofosfatasi (Es. Paraoxonase)

22 Riduzione: Riduzione di alcheni, nitro o azo composti che avviene nellintestino ad opera di : –1. Microflora intestinale –2. Citocromo P450 Es. Nitrobenzene NO 2 NH 2 anilina

23 Azo riduzione:

24 Ossidazioni Citocromo P450 Alcool deidrogenasi Perossidasi 1. Alcool deidrogenasi (ADH) Ossidazione di alcoli ad aldeidi Presente in: –Fegato –Reni –Polmoni –Mucosa gastrica

25 Metabolismo dellalcool etilico

26 Microsomi Cytosol Mitocondri

27 2. Perossidasi Catalizzano reazioni di coossidazione: Reazioni che accoppiano la riduzione dellacqua ossigenata o dellacido arachidonico allossidazione di uno xenobiotico Non richiedono NADPH o NADH E una classe che include molti enzimi differenti situati in molti tessuti. Prostaglandin H synthase (cicloossigenasi): –Reni,piastrine, tratto GI, cervello, polmone, vescica Mieloperossidasi –leucociti Lactoperossidasi –Tessuto mammario

28 Coossidazione di xenobiotici durante la conversione dellacido arachidonico a PGH 2 (1) Acido arachidonico PGG 2 PGH 2 Prostaglandine, Trombossani

29 Coossidazione di xenobiotici durante la conversione dellacido arachidonico a PGH 2 (2) Acido arachidonico PGG 2 PGH 2 Prostaglandine, Trombossani cicloossigenasi perossidasi

30 Coossidazione di xenobiotici durante la conversione dellacido arachidonico a PGH 2 (3) Acido arachidonico PGG 2 PGH 2 Prostaglandine, Trombossani perossidasi X or 2XHXO or 2X.

31 Metabolismo dellAcetaminofen ad opera di PHS (Cicloossigenasi) Binding to protein

32 Metabolismo del benzene a intermedi tossici Liver Bone marrow

33 Citocromo P450 E l enzima pi ù importante per le reazioni di Fase I. E presente in alte concentrazioni nei microsomi epatici. E comunque presente ad apprezzabili concentrazioni in quasi ogni tessuto del corpo. Svolge un ruolo primario nel determinare la durata d azione dei farmaci. Gioca un ruolo fondamentale sia nella detossificazione degli xenobiotici che nella loro attivazione a intermedi tossici o tumorigenici.

34 Metabolizza un gran numero di xenobiotici. Varie isoforme sono presenti in vari tessuti, ciascuna con diverse specificit à di substrato. Possiede il gruppo eme che permette di legare l ossigeno (O 2 ). Richiede NADPH per svolgere l attivit à catalitica. E in grado di metabolizzare anche composti endogeni (ormoni steroidei, acidi biliari, vitamine, acidi grassi). Ossidazioni mediate dal Citocromo P450

35 Ossidrilazione di carboni alifatici o aromatici. Epossidazione di doppi legami. Ossigenazione di eteroatomi (S-, N-) e N- ossidrilazione. Dealchilazione di eteroatomi (Ex. ROR ROH o SR SH) Idrolisi di esteri Deidrogenazione Reazioni catalizzate dal Citocromo P450:

36 Coumarin Coumarin-3,4-epoxide Epossidazione CYP3A4 Lauric acidHydroxylauric acid Ossidrilazione

37 Esempi di reazioni di fase 1 N-dealchilazioneRNHCH 2 RNH 2 +CHO 2 codeine theophylline Idrossilazione alifaticaRCH 2 CH 2 RCHCH 2 cyclosporine tolbutamide OH Aromatic hydroxylation OH O R R R phenytoin

38 D. Le reazioni di Fase 2 sono reazioni di coniugazione (sintetiche). 1. La Glucuronidazione avviene nel reticolo endoplasmatico. Il glucosio viene usato per formare uridina difosfato acido glucuronico (UDPGA) che trasferisce un unit à di glucuronide al farmaco in presenza di una transferasi.

39 Le reazioni di Fase 2 sono coniugazioni con: Acido glucuronico solfato acetato amino acidi glutatione ridotto Il risultato è lottenimento di molecole più solubili in acqua, inattive e facilmente escrete.

40 Enzimi coinvolti nelle reazioni di Fase 2 Glucuronidazione: uridine 5-diphosphate glucuronyltransferase Metilazione: catechol O-methyltransferase histamine N-methyltransferase thiopurine methyltransferase Solfatazione: sulfotransferasi Glutatione: glutatione S-transferasi

41 Esempio di reazione di fase 2 Solfatazione ROH + 3-phosphoadenosine 5-phosphosulphate R OSOH O O+O+ 3-phosphoadenosine -5-phosphate

42 E. Fattori che influenzano il metabolismo di farmaci. 1. Induzione enzimatica. Alcuni farmaci (barbiturati, fenitoina, rifampin, warfarina, alcool) e inquinanti (fumo di sigaretta) aumentano l attivit à degli enzimi metabolizzanti, tra i quali: glucuronyl transferase, il sistema metabolizzante gli steroidi. Questa induzione velocizza il metabolismo del farmaco.

43 2. Inibizione enzimatica. Può avvenire per diminuita sintesi degli enzimi, per aumentata degradazione, o per competizione di due o pi ù farmaci per lo stesso sito di binding. Esempi: 1) la cimetidina inibisce il metabolismo di alcuni farmaci potenzialmente tossici tra cui fenitoina, warfarina e teofillina (broncodilatatore). 2) Cirrosi epatica, epatotossici (CCl 4, toluene). 3) Infezioni virali, influenza A o adenovirus, influenzano il metabolismo della teofillina

44 3. Polimorfismi genetici. La risposta dei farmaci varia tra individui. Di solito la variazione segue una distribuzione gaussiana tuttavia alcune risposte di farmaci possono essere discontinue. Ad esempio, la N-acetilasi epatica mostra polimorfismo genetico. Circa il 50% della popolazione è in grado di acetilare l isoniazide (farmaco antitubercolare) rapidamente, mentre il restante 50% molto pi ù lentamente.

45 4. Et à. Bambini e anziani hanno un metabolismo dei farmaci epatico ridotto, cos ì come un ridotto metabolismo renale.

46 ESCREZIONE DEI FARMACI il processo per mezzo del quale un farmaco viene eliminato dallorganismo

47 Lescrezione può avvenire attraverso i reni con lurina attraverso il dotto biliare e lintestino con le feci. Meno importanti sono leliminazione per via polmonare (anestetici generali volatili) e quella attraverso la pelle. Etere etilico e stricnina sono esempi di farmaci rapidamente eliminati attraverso lurina senza andare incontro a fenomeni di accumulo o a trasformazioni metaboliche. ESCREZIONE DEI FARMACI: COME AVVIENE

48 VIE DI ELIMINAZIONE DEI FARMACI RENALE EPATICA POLMONARE INTESTINALE CUTANEA SALIVARE LACRIMALE MAMMARIA PRINCIPALI SECONDARIE

49 Il Nefrone Tubulo contorto prossimale Ansa discendente o di Henle (segmento sottile) Ansa ascendente o di Henle (segmento sottile e spesso) Capsula glomerulare o di Bowman Dotto collettore midollare Dotto collettore corticale Tubulo contorto distale

50 Effetti della funzione renale sulla eliminazione urinaria dei farmaci

51 Escrezione/metabolismo renale

52 Riassorbimento (i farmaci diffondono dal fluido tubulare al plasma secondo il gradiente di concentrazione, il grado di ionizzazione e il MW) Attivo Composti endogeni (vitamine, zuccheri, aminoacidi) PassivoFarmaci Secrezione (meccanismo attivo) (i farmaci vengono trasportati contro un gradiente di concentrazionedai capillari al fluido tubulare. Nei tubuli prossimali renali ci sono due principali sistemi responsabili della secrezione di farmaci, uno per anioni organici (penicilline, glucoronidi, etc..) e uno per i cationi organici morfina, Sali di ammonio quaternari, etc..) Farmaci anionici (penicillina/probenecid) Farmaci coniugati

53 Il rene è l organo principale deputato all escrezione di farmaci e loro metaboliti. 1.Quando un farmaco è escreto in forma non metabolizzata, nel rene vede comunque diminuire la propria attivit à 2. Farmaci e metaboliti polari sono prontamente eliminati dai reni.

54 ELIMINAZIONE PER VIA RENALE 1)I farmaci liposolubili tendono ad essere escreti a concentrazioni simili a quelle presenti nel plasma. La loro concentrazione dipende soprattutto dal volume delle urine 2) I farmaci polari tendono ad essere escreti nelle urine a concentrazioni superiori a quelle presenti nel plasma, quindi la loro escrezione dipende più dal volume del filtrato glomerulare che dal volume delle urine 3) I farmaci coniugati si comportano in maniera simile alle sostanze polari, ma possono essere escreti in misura maggiore perché soggetti a meccanismi di secrezione attiva 4) I farmaci che si ionizzano facilmente, cioè acidi e basi, vengono escreti in maniera pH dipendente

55 CLEARANCE (ml/min) = U x V P U = Concentrazione del farmaco nellurina V = Volume urina in 1 min. P = Concentrazione del farmaco nel plasma Quantità di plasma che in un minuto viene depurata dalla sostanza Cl = 0 - Viene completamente riassorbito (glucosio) Cl = flusso plasmatico renale (PAI) Per filtrazione glomerulare e per secrezione attiva tutto il plasma che attraversa i capillari, sia glomerulari che tubulari, viene depurato Cl = volume di plasma ultrafiltrato Non si lega alle proteine, non subisce riassorbimento né secrezione Cl < volume di plasma ultrafiltrato - Viene in parte riassorbito Cl > volume di plasma ultrafiltrato - Viene in parte secreto

56 La Filtrazione di molecole non legate a proteine rappresenta il modo di escrezione della maggior parte dei farmaci I farmaci legati alle proteine non vengono filtrati dal glomerulo. 2. La filtrazione glomerulare permette l escrezione nelle urine di farmaci con MW <250 K. 3. Le sostanze idrofile o lipofobiche sono eliminate in maniera pi ù efficiente dai reni, in quanto non vengono riassorbite dal tubulo del nefrone dopo la filtrazione.

57 3. Se un farmaco è una base debole, la somministrazione di NH 4 + Cl - acidifichera le urine e aumenter à la quantita di base in forma ionizzata. a. L escrezione della base debole sara incrementata. b. Questo effetto è tanto pi ù efficace quanto pi ù il pKa del farmaco è simile al pH fisiologico.

58 Il trasporto attivo di pochi farmaci avviene nel tubulo prossimale. 1. Generalmente coinvolge la secrezione di acidi e basi forti. 2. Caratteristiche del trasporto attivo: a. competizione tra substrati per il carrier b. saturazione del carrier c. mancanza del legame alle proteine 3. Può avvenire anche il riassorbimento. 4. Solo poche sostanze possono essere sia attivamente secrete che riassorbite (e.g. acido urico e aspirina).

59 Blood vessel

60 Secrezione tubulare –Trasporto attivo dal circolo sanguigno verso il tubulo, dipendente dallenergia a disposizione. –E dipendente dalla concentrazione plasmatica del farmaco –E soggetta a competizione per il carrier, ad es. la secrezione di penicillina può essere ostacolata dalla somministrazione di probenecid (analgesico, anti-gotta)

61 Riassorbimento –Processo passivo dal tubulo al circolo dansgugno, dipendente dalla solubilità lipidica, pKa, pH, velocità di escrezione delle urine. –Effetto del pH urinario : in caso di overdose di phenobarbital (acido debole) le urine vengono alcalinizzate con sodio bicarbonato; –Allopposto, ammonio cloruro è usato per acidificare le urine per aumentare lescrezione di farmaci basici

62 L escrezione biliare avviene nel fegato 1. Composti polari e ad alto MW, e metaboliti coniugati, sono attivamente escreti nella bile. E importante per l eliminazione di composti ad alto MW (>500). fegato intestino tenue

63 2. Il circolo enteroepatico avviene con pochi farmaci che vengono eliminati nella bile, riassorbiti dall intestino, rimandati al fegato e di nuovo eliminati nella bile. a. Una glucuronidasi intestinale può rompere il glucuronide, in modo che il farmaco libero possa essere riassorbito b. La digitossina, un glicoside cardiaco, è sottoposto a riciclo enteroepatico. c. Normalmente il circolo enteroepatico causa un aumento del tempo di emivita del farmaco.


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