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Clinica e Laboratorio Un percorso comune tra appropriatezza e laboratorio ‘’LE CONNETTIVOPATIE” Dott.ssa Elisabetta Battaglia Resp. U.O.D. Reumatologia.

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1 Clinica e Laboratorio Un percorso comune tra appropriatezza e laboratorio ‘’LE CONNETTIVOPATIE” Dott.ssa Elisabetta Battaglia Resp. U.O.D. Reumatologia A.R.N.A.S.Garibaldi-CT

2 Gruppo di malattie infiammatorie croniche classificate tra le malattie Reumatiche caratterizzate da  distribuzione sistemica  carattere autoimmune  tendenza alla formazione di autoanticorpi LE CONNETTIVITI

3 Gli aspetti molto simili fra loro suggeriscono una comune origine patogenetica Elevato rapporto femmine/maschi Maggiore prevalenza di malattia in età giovane Presenza di alterazioni immunologiche Associazione con specifici geni coinvolti nella regolazione immunitaria (HLA I-II classe) ”molecola presentante” complessata con peptide antigenico e molecole costimolatorie Presenza di più patologie in seno ai componenti della stessa famiglia. LE CONNETTIVITI

4 Gli aspetti simili sul piano immunologico e genetico spiegano le loro similitudini sul piano dell’espressione fenotipica Le manifestazioni cliniche più frequenti sono rappresentate da:  Fenomeno di Raynaud Malessere generale  Facile affaticabilità Febbre  Perdita di peso Poliartrite spesso migrante  Impegno cutaneo (chiazze, papule, porpora,alopecia). LE CONNETTIVITI

5 Connettiviti Indifferenziate UCTD (Undifferentiated Connective Tissue Disease) Proprio in virtù della patogenesi poligenica si manifestano forme “INDIFFERENZIATE” definite tali perché non soddisfano i criteri minimi di classificazione di una connettivite specifica Mosca M. et all J.Rheumatol. 2002

6 Forme tutt’altro che rare (20-50 %) possono evolvere verso forme definite (Les, Sjogren, ecc) specialmente nei primi anni. In molti casi le manifestazioni cliniche rimangono stabili nel tempo Esiste una buona possibilità, in una piccola parte di pazienti, di ottenere la remissione completa e prolungata. Mosca M. et all J.Rheumatol Connettiviti Indifferenziate UCTD (Undifferentiated Connective Tissue Disease)

7  Esistono solo criteri classificativi e non diagnostici.  Il loro riconoscimento è molto importante perché non esiste una definizione accettata all’unanimità.  La positività degli ANA non è ritenuta da tutti necessaria  Quadri clinici di solito paucisintomatici  Esistono discordanze anche sulla durata dei sintomi (dai 12 ai 24 mesi)  Evoluzione più frequente verso il LES, overlap syndrome, PDM. UCTD (Undifferentiated Connective Tissue Disease) Connettiviti Indifferenziate UCTD (Undifferentiated Connective Tissue Disease)

8 OVERLAP SINDROME In molti casi il quadro dei pazienti, presenta anomalie cliniche e laboratoristiche tipiche di connettiviti sistemiche ma con aspetti differenti fra loro, soddisfacendo Criteri classificativi di Inclusione di due o più connettiviti definite In questi casi si definisce “Connettivite da sovrapposizione“ (Overlap syndrome)

9 LE CONNETTIVITI Le principali sono rappresentate da : LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO Sclerosi Sistemica Polimiosite-Dermatomiosite Malattia di Sĵogren Connettivite Mista Vasculiti

10 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO Malattia infiammatoria cronica “sistemica” Eziologia multifattoriale: UVA, virus, batteri, fattori ormonali, ecc… Presenza di Anticorpi Antinucleo (ANA) rivolti verso diverse specificità antigeniche ad alto titolo. Coinvolgimento sistemico e multiorgano che determina quadri clinici diversi per sintomatologia,gravità e prognosi Prognosi varia da una patologia cronica con decorso lento e complicanze contenute a condizioni cliniche rapidamente evolutive fino alla mortalità precoce.

11 EPIDEMIOLOGIA Età di insorgenza: esordio solitamente tra II e IV decennio di vita,qualsiasi fascia di età, picco massimo in età fertile. Rapporto M/F: 1/10 Razza: tutti i gruppi etnici e razziali, è più presente nelle popolazioni Afro Caraibiche e la sua incidenza e gravità sono maggiori nei neri ed ispanici (207/ abitanti) Incidenza: 1,8-7.6/ Anno.

12 CLINICO QUADRO CLINICO Estremamente polimorfo all’esordio Manifestazioni generali Astenia (>80%) Febbre Manifestazioni frequenti: Artralgie Rash malare Sierositi (pleuriti e pericarditi) Perdita di peso Eritema vasculitico della cute all’esposizione solare F. Di Raynaud Alterazioni ematologiche: leucopenia, anemia, piastrinopenia

13 CUTANEE MANIFESTAZIONI CUTANEE LE cutaneo cronico (LED) Lesioni papulose evolventi in cicatrici. Nel 10% evolve in LES LE: lesioni edematose superficiali LE: lesioni edematose superficiali Non evolventi in cicatrici. Non evolventi in cicatrici. LE acuto-classico: eritema a farfalla LE acuto-classico: eritema a farfalla 40%-eritema fisso 40%-eritema fisso

14 Rash malare

15 Lupus cutaneo acuto generalizzato

16 Lupus subacuto variante anulare

17 Lupus discoide

18 SIEROSITI Versamenti generalmente modesti.Versamenti generalmente modesti. Possono presentarsi: pleuriti, pericardite e ascitePossono presentarsi: pleuriti, pericardite e ascite Pleurite bilaterale ( 50% dei casi)Pleurite bilaterale ( 50% dei casi) Ascite+ peritonite (11% dei casi);Ascite+ peritonite (11% dei casi); Talvolta può divenire cronicaTalvolta può divenire cronica. Pericardite: manifestazione cardiaca più frequente nel LES (48%) Può precedere i segni clinici del LES Frequentemente asintomatica e decorso benigno. La complicanza più grave è una pericardite purulenta (paziente immunosoppresso) Versamenti cospicui con tamponamento cardiaco e pericardite restrittiva sono rari Frequente il dolore toracico

19 aterosclerosi accelerata in parte correlabile alla terapia farmacologica e in parte alla stessa patologia (Ab anti-fosfolipidi e anti-endotelio) MIOCARDITE rara, spesso asintomatica secondaria a vasculite dei piccoli rami coronarici, si associa nel 25% a pericardite ENDOCARDITE VERRUCOSA ATIPICA (Libman Sacks ) non batterica, raramente produce alterazioni emodinamicamente significative CORONAROPATIE

20 MANIFESTAZIONI POLMONARI Dolore toracico pleuritico anche in assenza di pleurite Polmonite acuta batterica,virale Polmonite interstiziale Polmonite lupica acuta Polmonite cronica: 9% dei pazienti, tosse, frequente la presenza di anticorpi anti RO Sindrome “Shrinking Lung” Ipertensione polmonare Emorragia polmonare

21 POLMONITE LUPICA ACUTA Non è possibile isolare dei patogeni Rara 1-12% incidenza 1-12% Tosse Emottisi Dispnea Febbre Pleurite 50% versamento pleurico Terapia corticosteroidea ad alto dosaggio e antibiotica in base agli esami colturali Prognosi generalmente scadente: nel post-partum mortalità a breve termine del 50%

22 Presenza di infiltrati alle basi con tipico aspetto a “nido d’ape” ( HRCT torace) POLMONITE CRONICA

23 SHRINKING LUNG Sindrome restrittiva in assenza di alterazioni parenchimali dovuta al sollevamento degli emidiaframmi (miopatia?) Alla RXgrafia del torace possono essere presenti aree di atelectasia basilare

24 MANIFESTAZIONI GASTROINTESTINALI Dolore addominale da Vasculite mesenterica Sierosite e Pancretite Epatomegalia (30%) Epatite Lupica con ipertransaminasemia Epatite da farmaci Malattie infiammatorie dell’intestino Morbo celiaco.

25 Manifestazioni Neurologiche Lesioni frequenti e molteplici 50% con prognosi sfavorevole ad eziopatogenesi vasculitica o immunologica Anticorpi anti Proteina P-Ribosomiale e anti Membrana cellule nervose presenti nel liquor Cefalea non trattabile, responsiva agli steroidi Convulsioni, accessi epilettici Accidenti cerebrovascolari, ictus Mielite trasversa Multinevriti Psicosi Meningite da Fans Organic brain syndrome: sindrome caratterizzata da delirio, instabilità emotiva, riduzione della memoria Disturbi neurocognitivi

26 IMPEGNO RENALE Incidenza: 30-80% (nelle diverse casistiche) Glomerulonefrite 25% dei pazienti con impegno renale sviluppa Insufficienza Renale Cronica Importante fattore prognostico negativo in termini di morbilità e qualità di vita

27 MUSCOLOSCHELETRICHE MANIFESTAZIONI MUSCOLOSCHELETRICHE Sindrome dolorosa da stress secondaria a molte malattie reumatiche. i ARTRITE simmetrica, non erosiva (mani, polsi e piedi) tumefazione modesta a carico dei tessuti molli. Nel 10% possono svilupparsi deformità (A. Jaccoud) MIOSITE Miopatia secondaria flogosi articolare, alla terapia steroidea o dovuta ad una infiammazione delle fibre muscolari FIBROMIALGIA

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29 EMATOLOGICHE MANIFESTAZIONI EMATOLOGICHE Anemia: normocitica e normocromica secondaria a malattia cronica, emolitica a patogenesi autoimmune Leucopenia: da Ab anti-leucociti Linfopenia: da Ab linfocitotossici Piastrinopenia: da Ab anti-piastrine

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31 ANOMALIE SIEROLOGICHE ANA 100% (alto titolo ) ds DNA % (marker di attività) ENA: anti Sm % anti RNP % anti Ro/SSA % anti La/SSB % ssDNA lupus farmaco indotto anti istoni % Anti fosfolipidi 20 % Lac 10 % INDICI DI FLOGOSI  VES, PCR, Fibrinogeno, γ- globuline, α2-globuline AUTO Ab  C3 e C4

32 SINDROME DA ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI  Trombosi vascolari arteriose e/o venose ricorrenti  Aborti ripetuti  Trombocitopenia  Anticorpi anti-fosfolipidi a titoli medio-alti

33 Sintomi Criterio 1.Trombosi vascolari : uno o più episodi di trombosi arteriose, venose o dei piccoli vasi, in qualsiasi organo o tessuto, confermate da tecniche di imaging, doppler o dall’istopatologia 2.Patologia ostetrica: Una o più morti fetali oltre la 10^ settimana; Uno o più parti prima della 34^ settimana, accompagnati da preeclampsia o severa insufficienza placentare; Tre o più aborti prima della 10^ settimana.

34 Sintomi non criterio  MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE Legate essenzialmente all’ ostruzione di arteriole cerebrali Corea Epilessia TIA/ ictus Emicrania/cefalea intrattabile Mielite trasversa (rari casi)  MANIFESTAZIONI CUTANEE Livaedo reticularis: caratteristica della malattia Ulcere cutanee secondarie a ischemia/tromboflebiti/occlusione arteriole cutanee  MALATTIA VALVOLARE CARDIACA  NEFROPATIA MICROANGIOPATICA O ISCHEMICA

35 Livaedo reticularis IMM. CLIN. REUMATOL.

36 Vasculite cutanea

37 Ulcere cutanee in anticorpi anti-fosfolipidi

38 Criteri laboratoristici Lupus Anticoagulant positivo secondo le linee guida raccomandate dal Sottocomitato del Lupus Anticoagulante /Phosfolipd Dependent Antibodies della società Internazionale di Trombosied Emostasi Positività a titolo medio-alto anticorpi Anticardiolipina (aCL) di isotipo Ig G o Ig M (ELISA standardizzato) Riscontro di anticorpi anti- B2GPI di isotipo IgG e/o IgM nel siero o plasma, ottenuta con metodica ELISA standardizzata NB: Diagnosi di APL quando risulti positivo per uno dei 3 test-criterio in 2 successive determinazioni ripetute a distanza di almeno 12 settimane

39 TEST NON CRITERIO Anticorpi IgA Anticardiolipina Anticorpi IgA Anti B2GPI Anticorpi Antifosfatidilserina Anticorpi Antifosfatidiletanolamina Anticorpi Anti protrombina isolata (aPT-A)

40 Sclerodermia Identifica alcune forme morbose caratterizzate da: Fibrosi progressiva del connettivo della cute, di organi o di interi apparati Lesioni caratteristiche a carico del microcircolo (vasculite) Anomalie della funzione immunitaria

41 secondarie alle arteriti responsabili di: Ischemie digitali Ischemie digitali Malattia renale Malattia renale Ipertensione polmonare Ipertensione polmonare FIBROSI il difetto centrale della sclerodermia rappresenta coinvolge la cute, il polmone, l’apparato cardiovascolare, l’apparato gastrointestinale e urinario. ALTERAZIONI DEL MICROCIRCOLO

42  Sclerosi sistemica Cutanea diffusa Cutanea limitata (CREST)  Scl circoscritta Lineare Morfea  Sclerosi sistemica sine scleroderma  Scl associata ad altre connettiviti (overlap syndromes)  Scl indotta da agenti ambientali e chimici Cloruro di vinile Solventi organici (benzene toluene) Sindrome da olio tossico Farmaci (bleomicina, pentazocina)Classificazione

43 Sclerosi sistemica Forma classica Estesa anche al tronco Decorso rapido Coinvolgimento multiorgano precoce Prognosi sfavorevole Cutanea diffusa

44 Sclerosi sistemica Preceduta anche da molti anni dal F. di Raynaud Interessa il volto e la parte distale degli arti Impegno viscerale più tardivo o assente Prognosi più favorevole Cutanea limitata

45 Sclerosi sistemica Cutanea limitata C alcinosi R aynaud E sofagopatia S clerodattilia T eleangectasia

46 Sclerosi sistemica SS sine scleroderma non c’è evidenza di sclerosi cutanea ma è presente coinvolgimento sistemico.

47 Sclerodermia circoscritta Soggetti giovani bande sclerotiche a carico della fronte (deformità facciale), del tronco e delle estremità. Lineare Morfea Bambini e giovani placche sclerotiche singole o confluenti (morfea generalizzata), colorito cereo avorio. Prognosi buona. Impegno viscerale assente. Possibilità di ANA positivi.

48 Epidemiologia Età di insorgenza : 30 e 50 anni ( qualsiasi età della vita) Rapporto femmine/maschi variabile da 3:1 a 7:1 a seconda dell’età Incidenza media tra i 10 e 20 nuovi casi all’anno per milione di abitanti Differenze della prevalenza in seno alle diverse razze Associazione con antigeni di istocompatibilità HLA A1, B8, DR1, DR3, DR5

49 Etiopatogenesi Il Sistema Immunitario gioca un ruolo essenziale nella patogenesi della malattia e nella sua progressione Attivazione dei linfociti BAttivazione dei linfociti B Autoanticorpi circolantiAutoanticorpi circolanti Prevalenza di risposta di tipo Th2Prevalenza di risposta di tipo Th2 ANOMALIE IMMUNOLOGICHE

50 Quadro clinico ESORDIO Fenomeno di Raynaud In molti casi rappresenta il primo segno della malattia. Può precedere di mesi la comparsa della sclerosi cutanea.

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52 Fenomeno di Raynaud

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54 Quadro clinico  Astenia (80% dei pazienti)  Facile affaticabilità  Crampi muscolari  Artralgie INIZIALE SPICCATO EDEMA DELLA CUTE Non improntabile Localizzato prevalentemente alle dita e al dorso delle mani talvolta agli avambracci Intensamente pruriginoso Determinante l’incapacità alla flessione delle dita.

55 Lesioni Cutanee Lesioni Cutanee Questo determina nelle fasi avanzate della malattia  comparsa di “mani ad artiglio”  tipica facies sclerodermica. pelle dei polpastrelli secca e fissurata Perdita degli annessi Frequente la comparsa di infezioni periungueali Paronichia

56 Mano ad artiglio

57 Microcheilia e microstomia

58 sclerodermica Facies sclerodermica

59 Lesioni Cutanee Lesioni Cutanee melanodermiaDiscromie melanodermia falsa vitiligo falsa vitiligo Calcinosi (depositi di fosfato e carbonato di calcio che spesso affiorano alla cute)Calcinosi (depositi di fosfato e carbonato di calcio che spesso affiorano alla cute)

60 Calcinosi

61 Calcinosi in CREST

62 Dita delle mani e dei piedi Osteolisi sottostante Alterazioni Vascolari Alterazioni Vascolari F. DI RAYNAUD TELEANGECTASIE ULCERE ISCHEMICHE Periferico: mani, piedi, punta del naso Viscerale Volto, palmo delle mani, dita, torace. (il numero aumenta con la durata della malattia)

63 Teleangectasie e sclerodattilia

64 Lesioni ulcerative con necrosi

65 Impegno osteo-articolare Molto simile a quello che si osserva nell’ A. Reumatoide Nelle fasi iniziali può manifestarsi poliartrite simmetrica Artralgie: frequenti nella Scl diffusa Artrite: 20-30%: mani e polsi Lesioni ossee: osteolisi da ischemia e da continua trazione tendinea sull’osso sottostante con riassorbimento delle falangi distali (autoamputazione). Artropatia sclerodermica Osteoporosi.

66 Artropatia Sclerodermica Anchilosi in flessione

67 Alterazioni Viscerali Alterazioni Viscerali Apparato respiratorio Apparato cardiovascolare Apparato nefrovascolare Apparato gastrointestinale Sistema nervoso centrale e periferico Apparato visivo

68 Apparato Respiratorio (70-80%) Sintomo iniziale più frequente anche in assenza di tosse e dolore toracico Dispnea da sforzo

69 Fibrosi polmonare interstiziale: preceduta da alveolite basale. Progressiva compromissione della funzionalità respiratoria Ipertensione polmonare: cuore polmonare cronico Scompenso cardiaco congestizio Pleuropatie: raro il versamento Polmoniti ab ingestis: da esofagopatia Associazione con silicosi (Sindr. di Erasmus) Associazione con K polmonare a cellule alveolari

70 Interstiziopatia Polmonare Quadro caratteristico Rappresenta uno dei criteri diagnostici Esordio precoce Più severa nella forme di SSC diffusa Nonostante i recenti progressi terapeutici l’insufficienza respiratoria rappresenta una delle principali cause di morte nei pazienti con SSC

71 Coinvolgimento cardiaco elevato 80% Danno microcircolatorio (arterite) Ipertensione polmonare (cuore polmonare) Fibrosi interstiziale parcellare Esiste una notevole discrepanza tra quadro clinico e danno anatomopatologico (anomalie riscontrabili nell’80%); La sintomatologia è espressione di danno strutturale quantitativamente significativo rappresentando un fattore prognostico negativo

72 Apparato Cardiovascolare Arterite: angor-infartoArterite: angor-infarto Fibrosi muscolare parcellare: evoluzione verso la miocardiopatia restrittivaFibrosi muscolare parcellare: evoluzione verso la miocardiopatia restrittiva Fibrosi del tessuto di conduzione:Fibrosi del tessuto di conduzione: tachicardia, aritmie ipercinetiche ventricolari-principale causa di morte) tachicardia, aritmie ipercinetiche ventricolari-principale causa di morte) Ipertensione polmonare (cuore polmonare)Ipertensione polmonare (cuore polmonare) Ipertensione arteriosa (nefrovascolare)Ipertensione arteriosa (nefrovascolare)

73 Apparato Nefrovascolare insuff. renale rapidamente progressiva ipertensione arteriosa ”maligna” anemia emolitica e piastrinopenia Nefropatia sclerodermica microematuria e proteinuria nel 50% dei pazienti. Lenta evoluzione verso l’insufficienza renale lieve-moderata Crisi renale (5-10%)

74 Apparato Gastroenterico Esofagopatia: 60-70% (ipotonia-reflusso G.E- esofagite megaesofago) ileopatia colonpatia ipotonica

75 Disfagia più spiccata per i solidi Pirosi retrosternale Senso di peso postprandiale Nausea e vomito Distensione addominale Dolore crampiforme Stipsi Malnutrizione/ malassorbimento EsofagopatiaIleocolopatia

76 App. Gastroenterico

77 Sistema Nervoso Scarsamente suscettibile di lesioni per la minor presenza di tessuto connettivo Lesioni psico-organiche e ischemiche Neuropatie sensitive nn. cranici (trigemino, acustico, glosso- faringeo) S. da compressione (es. tunnel carpale)

78 Esami Bioumorali Indici di flogosi alterati nella fase edemigena in presenza di necrosi cutanee estese sierositi, miosite, artriti o infezioni Anemia micro/macrocitica (per alterato assorbimento intestinale di vit. B12 e folati) Ipergammaglobulinemia di modesta entità Fattore reumatoide nel 20-30% dei casi

79 Esami Bioumorali ANA positivi (oltre il 95% dei pazienti solitamente con pattern granulare) Anti-centromero - ACA nel 70-90% dei pz con forma CREST Anti Scl-70 (anti Topoisomerasi-1) dimostrabili nel 30-35% dei pazienti “ marcatore della forma diffusa”

80 Radiologia tradizionale: aumento reticolare della trama polmonare (fibrosi) soprattutto alle basi, aumento dell’ombra cardiaca. Microcalcificazioni sottocutanee, osteolisi delle falangi distali da necrosi ischemica. TC ad alta risoluzione: individuazione di lesioni polmonari precoci quali l’alveolite (aspetto a “vetro smerigliato”) che precede la fibrosi (aspetto a “nido d’ape”) Spirometria: insufficienza ventilatoria di tipo restrittivo, riduzione DLCO Esami Strumentali

81 Aumento reticolare della trama polmonare

82 Ispessimento della trama

83 Aspetto a vetro smerigliato

84 Aspetto a nido d’ape

85 ECG ed Ecocardio: valutazione di turbe di conduzione e aritmie; morfologia e cinetica cardiaca, pericardio, valvole e valutazione PAP Manometria e scintigrafia esofagea: studio della compromissione della peristalsi a livello esofageo Capillaroscopia: dilatazione delle anse con formazione di megacapillari tortuosi, distruzione dei capillari, aree avascolarizzate Esami Strumentali

86 Diagnosi differenziale Sindromi similsclerodermicheSindromi similsclerodermiche Scleredema di BuschkeScleredema di Buschke ScleromixedemaScleromixedema Reazione del trapianto verso l’ospiteReazione del trapianto verso l’ospite AmiloidosiAmiloidosi Porfiria cutanea tardaPorfiria cutanea tarda Fascite eosinofila (sindr. di Shulman)Fascite eosinofila (sindr. di Shulman) Sindrome eosinofilia-mialgiaSindrome eosinofilia-mialgia Sindrome di WernerSindrome di Werner Lichen scleroatroficoLichen scleroatrofico

87 Polimiosite /Dermatomiosite Gruppo eterogeneo di malattie muscolari acquisite caratterizzate da un processo infiammatorio a carico della muscolatura scheletrica

88 Polimiosite (PM) Dermatomiosite (DM) Dermatomiosite dell’infanzia Miosite nelle neoplasie Miosite associata ad altre connettiviti Miosite da corpi inclusi (MCI) Dermatomiosite amiopatica Classificazione

89 ASSOCIAZIONE CON ALTRE MALATTIE 1) Connettiviti (SSc, LES, MCTD, SS, AR) 2) Malattie autoimmuni (m. di Crohn,sarcoidosi, celiachia, miastenia, trombocitopenia autoimmune, Hashimoto etc) 3) Neoplasie: - PM: polmone, mammella, linfoma, prostata - DM:ovaio, stomaco, mammella, La neoplasia può precedere, seguire o essere contemporanea alla miosite L’associazione è marcata soprattutto per la DM Uno screening per neoplasia è fondamentale in tutti i pazienti

90 Malattia ubiquitaria ma più frequente nella razza nera rapporto F/M variabile Età: PM >18 aa DM: tutte le età MCI>50 aa incidenza: 1-12 casi/anno/milione prevalenza: 4 casi/ Epidemiologia

91 Ipostenia o Astenia muscolare, simmetrica, a carico dei muscoli dei cingoli scapolare e pelvico, tronco e collo (interessamento dei muscoli distali nei casi gravi ) Deficit muscolare: – salire le scale – alzarsi dalla sedia e dal letto – accovacciarsi – incrociare le gambe – deambulare – sollevare il capo dal cuscino – deglutire – voce nasale (incapacità di sollevare il palato, m. cricofaringeo) – disfagia (mm faringe 10-15% casi) Dolore spontaneo o provocato a carico delle masse muscolari Manifestazioni muscolo-scheletriche

92 - Rash a faccia- collo- torace- estremità - Soffusione violacea palpebre superiori Rash eliotropico: 25% pazienti - Papule di Gottron (sup. estensoria articolare: 30% pz) - Vasculite (infanzia) - Calcinosi (infanzia) Manifestazioni cutanee

93 Manifestazioni polmonari: – ipoventilazione – polmonite ab ingestis (difetti della deglutizione) – interstiziopatia polmonare (Jo-1) – fibrosi polmonare 5-10% Manifestazioni cardiache : – miocardite con insufficienza congestizia – disturbi della conduzione AV – prolasso della mitrale Manifestazioni renali : – rare (solo da persistente mioglobinuria) Manifestazioni articolari : – Artralgie (artrite rara)

94 Enzimi muscolari aumentati: CPK, LDH, aldolasi, SGOT – Isoenzimi CPK: CPK- MM (muscolo scheletrico) CPK- BB (encefalo e m.liscio) – CPK-MB (miocardio) Mioglobina – proteina respiratoria della cellula muscolare – aumentata nel 70-80% delle PM – la mioglobinuria è più rara VES elevata Laboratorio

95 SINDROME DA ANTICORPI ANTI-Jo1  F > M  Miopatia prossimale  Raynaud: 60%  Vasculite leucocitoclastica  Artrite non erosiva delle mani  Fibrosi interstiziale polmonare  ANA positivo  Positività Anti-Jo-1 (Istidil t-RNA sintetasi)

96 ELETTROMIOGRAFIA Positiva nel 70-90% dei pz La contrattura volontaria del muscolo produce: – attività di breve durata – bassa ampiezza dei potenziali – potenziali polifasici A riposo: – potenziali di fibrillazione BIOPSIA MUSCOLARE utile come conferma la sua negatività non esclude la diagnosi Indagini diagnostiche

97 DIAGNOSI DIFFERENZIALE Distrofie muscolari Miopatia da danno neurogeno Miopatia iatrogena (corticosteroidi) Miopatie endocrine Polimialgia reumatica Miosite infettiva

98 PROGNOSI Malattia severa Fatale in una minoranza di casi Andamento cronico nel 30-40% dei casi Possibili recidive Più benigna mediamente nell’infanzia Prognosi più grave nell’adulto >60 anni

99 MALATTIA DI SJOGREN Malattia infiammatoria cronica, sistemica, eziologia multifattoriale patogenesi autoimmune Forma primitiva e forma secondaria Overlap con altre connettiviti Interessa prevalentemente le ghiandole esocrine (salivari, lacrimali, vaginali) Solitamente decorso lento Rapporto M/F di 1/9 Insorgenza tra IV–V decade di vita Prevalenza da 6 a 27 / abitanti

100 Impegno Oculare Spesso subclinico Cheratocongiuntivite secca (manifestazione tipica che comporta distruzione dell’epitelio congiuntivale) Le forme non trattate possono comportare gravi complicanze(congiuntivite secondaria, ulcerazione corneale e perforazione) La perforazione corneale può causare uveite, cataratta e glaucoma.

101 Test di Schirmer Si esegue mettendo un striscia di carta bibula nel fornice inferiore di entrambi gli occhi. Dopo 5 minuti viene misurata la lunghezza del tratto imbibito dalle lacrime. Un valore >15 mm è normale, fra i 5 e i 14 mm è sospetto, < 5 mm è patologico.

102 Xerostomia difficoltà alla deglutizione per i cibi secchi alterazione del gusto bruciore del cavo orale con tendenza alla candidiasi e alle carie Impegno Orofaringeo

103 Tumefazione parotidea Tumefazione ghiandole salivari maggiori spesso bilaterale presente nel 60% dei casi, episodica,può anche diventare persistente.

104 Valutazione dell’impegno orofaringeo Biopsia delle ghiandole salivari accessorie: valuta la presenza di infiltrato infiammatorio Scialografia: valuta i cambiamenti dei dotti delle ghiandole salivari. Scintigrafia parotidea: fornisce una valutazione funzionale delle ghiandole salivari attraverso la valutazione dell’uptake di tecnezio. Nei pazienti con SS tale uptake è ritardato o assente.

105 Impegno articolare Impegno renale Impegno polmonare Impegno gastrointestinale Gastrite atrofica pancreatite sub clinica Cirrosi biliare colangite sclerosante Impegno del SNC

106 rischio di sviluppare linfomi risulta essere di 44 volte superiore rispetto alla popolazione generale. La proliferazione dei linfociti B determina spesso gammopatie monoclonali o macroglobulinemia di Waldenstrom Malattie Linfoproliferative

107 ANOMALIE SIEROLOGICHE Emocromo: anemia, leucopenia, linfopenia. Indici di flogosi: Ves, PCR, ipergammaglobulinemia, fibrinogeno Amilasemia: frequentemente aumentata. ANA:95-100% Anti RO-SSA:50-90% Anti LA-SSB:50-90% FR:90%

108 CONNETTIVITE MISTA (MCTD) Sindrome overlap che unisce le manifestazioni del LES, sclerodermia, polimiosite ed è caratterizzata dalla presenza di anticorpi anti-U1-RNP Colpisce tipicamente il sesso femminile con un rapporto M:F = 1:9

109 CRITERI DIAGNOSTICI 1.Sierologici: positività di anti-RNP ad alto titolo 2.Clinici: Edema delle mani Sinovite Miosite Fenomeno di Raynaud Acrosclerosi Diagnosi= criteri sierologici + almeno 3 clinici

110 VASCULITI Malattie eterogenee, sistemiche caratterizzate da flogosi o necrosi della parete dei vasi sanguigni (capillari, arteriole e venule) La loro espressione clinica è il risultato: ischemia dei tessuti irrorati dai vasi sanguigni infiammati sintomi secondari al processo infiammatorio sistemico presente

111 PATOGENESI Vasculiti da immunità cellulo-mediata Vasculiti da immunocomplessi circolanti (CIC) Vasculiti ANCA associate Nell’ambito della stessa forma di vasculite possono essere coinvolti meccanismi patogenetici diversi come nella Granulomatosi di Wegener immunità cellulo-mediata (granuloma) + ANCA

112 Vasculiti da immunità cellulo mediata: Arterite a cellule giganti, Arterite di Takayasu, Granulomatosi di WegenerVasculiti da immunità cellulo mediata: Arterite a cellule giganti, Arterite di Takayasu, Granulomatosi di Wegener Vasculiti da immunocomplessi: Crioglobulinemia Mista, Panarterite Nodosa, Vasculiti da ipersensibiltà, Overlap con altre connettiviti.Vasculiti da immunocomplessi: Crioglobulinemia Mista, Panarterite Nodosa, Vasculiti da ipersensibiltà, Overlap con altre connettiviti. Vasculiti Anca associate: Churg Strauss-G.di WegenerVasculiti Anca associate: Churg Strauss-G.di Wegener Patogenesi

113 VASCULITI ANCA ASSOCIATE Vasculiti Sistemiche associate alla presenza in circolo di anticorpi diretti contro antigeni citoplasmatici dei neutrofili (ANCA) P Anca: Anticorpi anti MieloperossidasiP Anca: Anticorpi anti Mieloperossidasi C Anca: Anticorpi Antiperossidasi 3 (PR3 ) C Anca: Anticorpi Antiperossidasi 3 (PR3 ) Sono un’entità clinico patologica caratterizzata da manifestazioni sistemiche che coinvolgono diversi organi e apparati i

114 Vasculite necrotizzanteVasculite necrotizzante Coinvolgimento renale e polmonareCoinvolgimento renale e polmonare C-Anca (PR3)C-Anca (PR3) M>FM>F Granulomatosi allergica Vasculite polmonare e dei piccoli vasi  Granulomi eosinofili extravascolari  Pazienti affetti da asma e allergia  Ipereosinofilia P-Anca anti Mieloperossidasi M>F GRANULOMATOSI DI WEGENER SINDROME DI CHURG STRAUSS

115 CONCLUSIONI L’esperienza di questi ultimi anni ha evidenziato che uno degli elementi fondamentali per la sopravvivenza dei pazienti affetti da Connettiviti Sistemiche è rappresentato dalla tempestività diagnostica. E la molteplicità dei fattori eziologici e dei fattori patogenetici rappresenta il presupposto fondamentale che impone una Appropiatezza terapeutica interdisciplinare


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