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Sleeve gastrectomy laparoscopica versus terapia medica convenzionale in pazienti con nuova diagnosi di diabete mellito tipo 2 e BMI 30-42 Kg/m2: studio.

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Presentazione sul tema: "Sleeve gastrectomy laparoscopica versus terapia medica convenzionale in pazienti con nuova diagnosi di diabete mellito tipo 2 e BMI 30-42 Kg/m2: studio."— Transcript della presentazione:

1 Sleeve gastrectomy laparoscopica versus terapia medica convenzionale in pazienti con nuova diagnosi di diabete mellito tipo 2 e BMI Kg/m2: studio randomizzato controllato ESINODOP Trial ESINODOP Trial Early Sleeve Gastrectomy In New Onset Diabetic Obese Patients Autori protocollo: Amilcare Parisi, Stefano Trastulli, Jacopo Desiderio, Roberto Cirocchi, Sergio Leotta, Giuseppe Fatati

2 BACKGROUND Obesità e Diabete Mellito Tipo 2 (DMT2) sono notoriamente correlate e rappresentano due delle più comuni e debilitanti malattie croniche nei paesi occidentali. Negli U.S. si stima che circa il 51-59% dei pazienti diabetici siano anche obesi (BMI≥ 30 kg/m 2 ). Dei 25 milioni di individui affetti da DMT2 negli U.S. meno del 50% raggiungono un adeguato controllo glicometabolico con le cure mediche convenzionali. Ottenere e mantenere un adeguato controllo glicometabolico ed una adeguata perdita di peso in pazienti obesi affetti da DMT2, con le cure mediche convenzionali, rimane ancora oggi una sfida. Saydah SH et al. JAMA 2004;291: Bays HE et al. Int J Clin Pract 2007; 61:

3 Revisione sistematica e Metanalisi Chirurgia bariatrica vs. trattamento non chirurgico per obesità e comorbidità obesità-relate (DMT2) Chirurgia bariatrica vs. trattamento non chirurgico per obesità e comorbidità obesità-relate (DMT2) 11 RCTs (follow-up 1-2 anni) 11 RCTs (follow-up 1-2 anni) 796 pazienti (BMI 30-52) 796 pazienti (BMI 30-52) “La remissione del diabete ottenuta con la chirurgia bariatrica è 22 volte superiore (P=0.002) rispetto a quella ottenuta con la terapia medica convenzionale” Gloy VL et al. BMJ 2013; 347: f5934 Diabetes remission

4 RCTs Autore / anno Durata media del diabete al baseline (anni) % Pazienti in terapia insulinica al baseline Liang % Ikramuddin % Schauer ,1% Mingrone NR Dixon 2008 * < 2NR Wentworth 2014 * <516% (Chir) 4% (Med) Halperin % (Chir) 42% (Med) Courcoulas % (Chir) 26% (Med) STUDI RANDOMIZZATI CONTROLLATI – NOVEMBRE 2014 Chirurgia Bariatrica VS. Terapia medica convenzionale per obesità e DMT2 *Bendaggio gastrico

5 IPOTESI L’esecuzione della chirurgia bariatrica alla diagnosi del DMT2 potrebbe offrire il massimo beneficio in termini di: - Raggiungimento dei target di controllo glicemico - Ottenimento e durabilità della remissione del DMT2 - Potenzialità di prevenire le complicanze micro e macrovascolari anche senza la necessità di assumere farmaci Tutto ciò associato alla possibilità di ottenere una perdita di peso appropriata ed un miglioramento della qualità di vita in pazienti obesi affetti da DMT2

6 Durata malattia diabetica Importante fattore predittivo per: - Ottenimento remissione del DMT2 -Durabilità del controllo glicometabolico e della remissione del DMT2 JAMA, 2014 Jun 11;311(22): Diabetes Care 2013; 36: 20-6 Ann Surg, 2013 Oct;258(4): Diabet Med, 2013; 30: e Obes Surg, 2013; 23:

7 Chirurga bariatrica Ripristino funzionalità e massa beta-cellulare Perdita funzione e massa beta-cellulare è progressiva in pazienti con DMT2, indipendentemente da attuale farmacoterapia Se la funzionalità beta-cellulare risulta sufficientemente ed irreversibilmente deteriorata al momento della chirurgia neanche l’incremento della sensibilità insulinica, legata alla perdita di peso indotta dalla chirurgia bariatrica, è sufficiente per indurre una remissione del diabete e comunque un controllo glicemico duraturo J Clin Endocrinol Metab Nov;98(11): Ann Surg May;257(5):894-9 Surg Endosc Nov;25(11): J. Clin. Med. 2014, 3(3), J Clin Endocrinol Metab Sep;96(9):E Beta cellule pancreatiche

8 Memoria Metabolica Murray P et al. Curr Atheroscler Rep Nov;12(6):432-9 ACCORD Study Group. N Engl J Med (24):

9 Studio randomizzato controllato 3 mesi Riduzione rispetto al baseline dei valori medi di HbA1c a 3 mesi dalla randomizzazione: GRUPPO TERAPIA MEDICA INTENSIVA: - 1.1% GRUPPO CHIRURGIA BARIATRICA (SGL): - 2.4% N Engl J Med 2012;366: Sleeve Gastrectomy Bypass gastrico Terapia medica

10 OBIETTIVO DELLO STUDIO Confrontare efficacia della terapia medica convenzionale (TMC) versus chirurgia bariatrica in pazienti obesi (BMI Kg/m2) con recente diagnosi (<8 mesi) di DMT2 in termini di: Risoluzione biochimica e remissione del DMT2Risoluzione biochimica e remissione del DMT2 Perdita di pesoPerdita di peso Qualità della vitaQualità della vita

11 DISEGNO DELLO STUDIO Studio randomizzato controllato, parallelo, unblinded Multicentrico Azienda Ospedaliera Terni Dipartimento di Chirurgia Digestiva e Gastroenterologia Dr. Amilcare Parisi (PI) Dr. Stefano Trastulli Dr. Jacopo Desiderio Dr. Roberto Cirocchi Azienda Ospedaliera Terni Dipartimento di Diabetologia, Dietetica e Nutrizione Clinica Dr. Giuseppe Fatati Dott.ssa Mariangela Palazzi Dott.ssa Ilenia Grandone Ospedale Sandro Pertini Roma Dipartimento di Dietologia, Diabetologia e Malattie Metaboliche Prof. Sergio Leotta Dott.ssa Paola D’Angelo Dott.ssa Iolanda Colletta Dott.ssa Maria Altomare CMO Centro Multidisciplinare per la cura e lo studio dell’ Obesità

12 CONTROLLO Terapia medica convenzionale per obesità, diabete e altre comorbidità obesità-relate VS.SPERIMENTALE Chirurgia bariatrica + Terapia medica convenzionale DISEGNO DELLO STUDIO

13 SAMPLE SIZE 100 pazienti totali 50 per braccio di trattamento

14 CRITERI DI INCLUSIONE 1. Non controindicazioni per chirurgia laparoscopica o anestesia generale 2. Età ≥20 e ≤65 anni 3. BMI compreso tra 30 e 42 kg/m2 4. Documentata nuova diagnosi di Diabete mellito tipo 2 ottenuta secondo i criteri dell’American Diabetes Association (ADA)* (glicemia a digiuno≥ 126 mg/dl (7.0 mmol/l) e/o HbA1c ≥ 6.5%) effettuata da non più di 8 mesi prima dell’arruolamento nello studio 5. Documentata nuova diagnosi di diabete indipendentemente da qualsiasi terapia antidiabetica orale in corso ed indipendentemente dai livelli di glicemia a digiuno o HbA1c 6. Assenza di corpi chetonici nelle urine 7. Firma consenso informato 8. Capacità di comprendere gli scopi, trattamenti, metodi e i rischi ello studio * American Diabetes Association (ADA) Diabetes Care.2014 Jan;37 Suppl 1:S14-80.

15 CRITERI ESCLUSIONE 1.Pregressa chirurgia bariatrica o interventi chirurgia addominale maggiore 2. Pazienti in trattamento insulinico 3. Evidenza di complicanze della malattia diabetica a qualsiasi stadio (retinopatia diabetica, nefropatia diabetica/microalbuminuria, malattie cardiovascolari e neuropatia) 4. Diabete tipo 1 (tutti i pazienti verranno sottoposti a screening con ricerca anticorpi specifici), ogni forma di diabete secondario a malattie specifiche o a glucocorticoidi 6. Gravidanza 7. Disturbi psichiatrici o tossiodipendenza

16 TIMELINES DELLO STUDIO Durata pianificata reclutamento: 3 anni Follow-up minimo previsto: 6 anni Durata totale massima dello studio: 9 anni

17 RECLUTAMENTO Ospedale di Terni, Dipartimento di Diabetologia, Dietetica e Nutrizione Clinica Ospedale di Terni, Dipartimento di Chirurgia Digestiva e gastroenterologia Ospedale Sandro Pertini di Roma, Dipartimento di Dietologia, Diabetologia e Malattie Metaboliche Reclutamento su base nazionale Mass media (giornali, televisione, radio) Sito internet dedicato, newsletter e materiale informativo per endocrinologi, diabetologi, nutrizionisti, dietisti e medici famiglia Incontri con endocrinologi, diabetologi, nutrizionisti, dietisti e medici di famiglia al fine di illustrare il protocollo dello studio Utilizzo di database di pazienti

18 Flow chart dello studio VISITA DI PRE-SCREENING Criteri inclusione /esclusione Consenso informato PERIODO DI SCREENING Massimo 60 giorni VISITA DI RANDOMIZZAZIONE Criteri inclusione/esclusione RANDOMIZZAZIONE Terapia Medica convenzionale* Terapia Medica convezionale* + Sleeve Gastrectomy END POINT PRIMARIO Tasso di pazienti con risoluzione del diabete ad 1 anno dalla randomizzazione * Terapia medica somministrata per raggiungere un target glicemico definito come HbA1c < 6.5%

19 Randomizzazione Centralizzata Software on line per randomizzazione A blocchi e con stratificazione pazienti in base al valore di BMI al baseline BMI ≤34.9 kg/m2 BMI ≥35 kg/m2

20 TERAPIA MEDICA CONVENZIONALE Dieta, esercizio fisico e modificazioni dello stile di vita secondo le linee guida dell’ American Diabetes Association (ADA)*. Farmacoterapia somministrata per raggiungere un target glicemico pari ad una HbA1c <6.5%, secondo le linee guida e gli algoritmi terapeutici dell’ ADA*. Valutazione e supporto nutrizionale, psicologico e diabetologico durante tutto lo studio. Educazione continua per auto-monitoraggio della glicemia e auto- aggiustamento della terapia antidiabetica orale. *American Diabetes Association (ADA). Diabetes Care Jan;37 Suppl 1:S Colberg SR et al. Diabetes Care 2010; 33: e Inzucchi SE et al.Diabetes Care 2012; 35: Nathan DM et al. Diabetes Care 2009; 32:

21 CHIRURGIA BARIATRICA Sleeve Gastrectomy Laparoscopica Dimostrata efficacia sia in termini di remissione del DMT2 che di perdita di peso Relativamente rapida e tecnicamente non complessa Non richiede immissione di corpi estranei Permette di preservare il piloro Lo stomaco rimane esplorabile dopo l’intervento Trastulli S et al. Surg Obes Relat Dis Sep-Oct;9(5):816-29

22 VISITE PIANIFICATE VISITA PRE-SCREENING VISITE PERIODO SCREENING VISITE FOLLOW-UP Prima visita a 3 mesi dalla randomizzazione e poi ogni 3 mesi fino al 6 anno di follow-up (totale 72 visite) Solo pazienti sottoposti a SGL verranno sottoposti a visita ad 1 settimana ed a 1 mese dalla dimissione ospedaliera Le visite di follow-up verranno effettuate presso i due centri di Diabetologia partecipanti allo studio (Terni e Roma) da un team multidisciplinare

23 Endpoints dello studio Primario -Tasso di pazienti che raggiungono una risoluzione del diabete (HbA1c ≤6.0% senza terapia farmacologica o procedure in atto) ad 1 anno dalla randomizzazioneSecondari -Tasso di pazienti in remissione completa (2, 4 e 6 anni di follow-up) e prolungata (a 6 anni di follow-up) secondo i criteri ADA *. -Tasso di pazienti con HbA1c ≤6.5% senza e con terapia farmacologica o procedure in atto a 1, 2, 3, 4, 5 e 6 anni dalla randomizzazione. -Tasso di pazienti che ottengono una perdita di peso adeguata (EWL%>50) a 2, 4 e 6 anni di follow-up. -Modificazione rispetto al baseline dei valori medi di Glicemia, HbA1c, Pressione arteriosa, BMI, Peso corporeo, Lipidi, Insulina, C-peptide, Filtrato glomerulare, Creatinina e Albminiuria a 3 e 6 mesi e poi ogni anno fino al sesto anno dalla randomizzazione. -Valori medi e cambiamenti della qualità di vita rispetto al baseline misurati con utilizzo di questionari validati quali l’ ”SF-36” ed il “Diabetes QOL” a 3 e 6 mesi e poi ogni anno fino al sesto anno dalla randomizzazione. -Tasso di pazienti che sviluppano complicanze micro o macrovascolari. -Tasso di pazienti con complicanze mediche e chirurgiche. *Buse JB et al. Diabetes Care 2009; 32:

24 Calcolo del sample size Considerando i risultati di pregressi studi clinici randomizzati* ed il fatto che verranno considerati pazienti con recente diagnosi di DMT2 abbiamo ipotizzato che: il 30% dei pazienti in terapia medica raggiungeranno ad 1 anno una risoluzione del diabete un tasso di risoluzione del diabete ad 1 anno dalla randomizzazione pari almeno all’80% dopo chirurgia possa essere considerato come clinicamente significativo Quindi un totale di 40 pazienti (20 per braccio di trattamento) dovranno essere arruolati per dimostrare una differenza del 50% tra i trattamenti con una potenza del 90 % per il test del chi- quadrato a doppia coda con un livello di probabilità del 5%. Tuttavia considerando un tasso di drop-out del 40% ed una durata del follow-up di 6 anni: Riteniamo adeguato arruolare un totale di 100 pazienti (50 per braccio di trattamento) * Dixon JB et al. JAMA 2008; 299: Mingrone G et al. N Engl J Med 2012; 366:

25 Primi 25 pazienti randomizzati in ciascun braccio di trattamento. Valutazione della funzionalità beta-cellulare pancreatica, della secrezione di ormoni gastrointestinali e del metabolismo glucidico durante i 6 anni di follow-up dello studio. Sotto-studio Metabolico-Ormonale Prelievi effettuati solo in pazienti sottoposti a Sleeve Gastrectomy M: Mese; H: Ore * Un totale di 3 prelievi sono previsti a specifici time-end point : dopo 12 ore di digiuno notturno, dopo 60 e 120 minuti da un pasto standard SCHEMA PRELIEVI

26 Data Management Sviluppo di apposito Case Report Form (CRF) informatizzato Tutti i dati richiesti dal protocollo e collezionati durante lo studio verranno riportati su apposito CRF informatizzato disponibile presso ogni centro

27 Data Safety Monitoring Board Valutare e garantire la sicurezza dello studio 6 mesi dall’inizio del reclutamento 1 anno dall’inizio del reclutamento ogni anno fino alla fine dello studio Lo scopo del DSMB sarà quello di valutare la sicurezza dei pazienti, valutando gli eventi avversi e le complicanze durante il periodo dello studio

28 Monitoraggio clinico Piano di monitoraggio: 1 visita di apertura e chiusura studio per ciascuno dei 3 centri Totale 40 visite di monitoraggio on-site: - 3 visite centro/anno per i primi 3 anni (solo nei 2 centri diabetologici in cui si effettua reclutamento) - 2 visite centro/anno per i restanti 6 anni (solo nei 2 centri diabetologici in cui si effettua follow-up) 1 visita da remoto per mese/centro per tutta la durata dello studio

29 Comitato Etico Ottenuta approvazione del protocollo da comitati etici: “CEAS” UMBRIA (Azienda Opedaliera S. Maria Terni) “Roma B” (Ospedale Sandro Pertini Roma)


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