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Dr. Amilcare Parisi Direttore Dipartimento di Chirurgia Digestiva e Gastroenterologia Direttore SC Chirurgia Digestiva e Unità del Fegato Azienda Ospedaliera.

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1 Dr. Amilcare Parisi Direttore Dipartimento di Chirurgia Digestiva e Gastroenterologia Direttore SC Chirurgia Digestiva e Unità del Fegato Azienda Ospedaliera Santa Maria di Terni

2 Chirurgia Bariatrica o “Weight Loss Surgery” Indica una varietà di procedure chirurgiche che hanno lo scopo primario di indurre una duratura riduzione del peso corporeo in pazienti con obesità patologica RESTRITTIVE: Esplicano la loro azione tramite una restrizione meccanica dell’introito calorico MALASSORBITIVE: Esplicano la loro azione tramite una alterazione dell’assorbimento dei nutrienti lungo il tubo digerente MISTE RESTRITTIVE: Esplicano la loro azione tramite una restrizione meccanica dell’introito calorico MALASSORBITIVE: Esplicano la loro azione tramite una alterazione dell’assorbimento dei nutrienti lungo il tubo digerente MISTE

3 Bypass digiuno-ileale 1954, Kremer, Linner e Nelson

4 Double Loop Bypass Bypass gastrico 1969, Mason 2010, Tacchino

5 Diversione bilio-pancreatica Diversione duodenale 1979, Scopinaro Variante Americana della Diversione 1998, Hess

6 Bendaggio gastrico regolabile 1986, Kuzmac

7 Sleeve Gastrectomy 2005, Regan

8 All’inizio della seconda metà del XX secolo sono apparsi i primi articoli scientifici che descrivevano un effetto positivo sul controllo glicemico da parte di interventi di gastrectomia totale o subtotale eseguiti in pazienti diabetici con neoplasia gastrica The amelioration of diabetes mellitus following subtotal gastrectomy Friedman MN et al. Surg Gynecol Obstet. 1955;100(2):201–4 Amelioration of diabetes mellitus following gastric resection Angervall L et al. Acta Med Scand. 1961;169:743–8 Prime evidenze sull’effetto di alcune forme di chirurgia gastrointestinale sul diabete mellito

9 Greenville Gastric Bypass

10 World J. Surg. 22, 936–946, 1998 N Pazienti Preoperatorio N Pazienti Postoperatorio (1 Anno follow-up) T2DM requiring insulin320 (All euglycemic in free diet without medicatons) T2DM requiring oral hypoglycemics 1080 (All euglycemic in free diet without medicatons)

11 Remissione del diabete: Non solo effetto della perdita di peso Non solo effetto di restrizione calorica Remissione del diabete: Non solo effetto della perdita di peso Non solo effetto di restrizione calorica Paziente euglicemico da subito dopo la chirurgia Prima che si verifichi una sostanziale perdita di peso Paziente euglicemico da subito dopo la chirurgia Prima che si verifichi una sostanziale perdita di peso J Clin Endocrinol Metab, August 2011, 96(8):2525–2531

12

13 Ratto Goto-Kakizaki (GK) Modello animale normopeso di DMT2 più usato al mondo per la ricerca sul diabete

14 Sham Surgery Bypass duodeno-digiunale Gastro-digiunostomia

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16 Reinterventi Peggioramento tolleranza al glucosio Miglioramento tolleranza al glucosio Miglioramento Gastro-digiunostomia Bypass duodeno-digiunale

17 Ipotesi dell’intestino prossimale “Foregut hypothesis” Il pasaggio di nutrienti attraverso il duodeno ed il digiuno prossimale causerebbe oltre alla secrezione di fattori incretinici (stimolo secrezione insulina) anche la secrezione di un fattore anti-incretinico (che controregola azione insulinica per evitare ipoglicemia). In pazienti predisposti, una stimolazione cronica con particolari nutrienti potrebbe creare uno squilibrio tra rilascio di incretine ed anti-incretine a favore di queste ultime, causando insulino resistenza e quindi diabete mellito tipo 2 Il pasaggio di nutrienti attraverso il duodeno ed il digiuno prossimale causerebbe oltre alla secrezione di fattori incretinici (stimolo secrezione insulina) anche la secrezione di un fattore anti-incretinico (che controregola azione insulinica per evitare ipoglicemia). In pazienti predisposti, una stimolazione cronica con particolari nutrienti potrebbe creare uno squilibrio tra rilascio di incretine ed anti-incretine a favore di queste ultime, causando insulino resistenza e quindi diabete mellito tipo 2 Disfunzione duodenale (intestinale) contribuisce alla patogenesi del DMT2

18 Endobarrier

19 Ipotesi dell’intestino distale “Hindgut hypothesis” Alcune procedure di chirurgia bariatrica (Bypass gastrico e Sleeve gastrectomy) causano un accelerato transito intestinale degli alimenti fino a livello digiuno-ileale (intestino distale) che causa una aumentata esposizione di questa porzione di intestino ai nutrienti con conseguente incremento nel rilascio di ormoni intestinali che hanno un effetto sia sulla regolazione dell’appetito che sull’omeostasi glucidica GLP-1 GIP PYY Altri

20 Gastric Bypass Sleeve Gastrectomy Sia la Sleeve Gastrectomy che il Bypass Gastrico causano un accelerato svuotamento gastrico e un rapido ingresso di nutrienti indigeriti nel digiuno ed ileo con un aumentato contatto dei nutrienti stessi con le cellule “L” intestinali che aumentano la secrezione di GLP-1 Physiology (Bethesda) Jan;30(1):50-62.

21 Glucagon Like Peptide -1 GLP-1

22 Interposizione ileale e sleeve gastrectomy Int J Endocrinol Metab. 2011;9(3):

23 I benefici della chirurgia bariatrica si estendono ben oltre la sola riduzione del peso corporeo essendo anche in grado di migliorare o risolvere : Diabete mellito tipo 2 Ipertensione arteriosa Dislipidemie Sindrome Metabolica Riduzione incidenza di infarto del miocardio e stroke e della “overall mortality”

24 Chirurgia Metabolica 1978, Buchwald e Varco “La manipolazione chirurgica di un organo o di un sistema di organi normali allo scopo di ottenere un risultato biologico benefico per la salute” Gastrectomie e vagotomie per ulcera peptica Diversione portale per malattie da accumulo di glicogeno Bypass ileale parziale per iperlipidemia Buchwald H, Varco RL. Metabolic surgery. New York: Grunne and Stratton; 1978.

25 La definizione di Buchwald e Varco del 1978 ha interesse solo storico: Non è consistente con i principi che solitamente guidano la definizione di altre discipline chirurgiche SISTEMA-ORGANO (DIGESTIVA, GASTROINTESTINALE) MALATTIA o GRUPPO MALATTIE (ENDOCRINA, ONCOLOGICA) “La chirurgia Metabolica Gastrointestinale può essere considerata come una ampia specialità chirurgica in cui interventi chirurgici gastrointestinali vengono usati con l’intento primario di trattare il diabete ed altre malattie metaboliche” - Descrive gli organi bersaglio (tratto gastrointestinale) e lo scopo della chirurgia (malattie metaboliche, diabete) - Indipendente dal tipo di procedura e dal BMI del paziente -Indipendente dal fatto che il target dell’intervento sia o meno patologico, ma si basa sull’assunzione che l’operazione metta in atto meccanismi che vadano oltre la semplice restrizione meccanica all’introito calorico e al malassorbimento “La chirurgia Metabolica Gastrointestinale può essere considerata come una ampia specialità chirurgica in cui interventi chirurgici gastrointestinali vengono usati con l’intento primario di trattare il diabete ed altre malattie metaboliche” - Descrive gli organi bersaglio (tratto gastrointestinale) e lo scopo della chirurgia (malattie metaboliche, diabete) - Indipendente dal tipo di procedura e dal BMI del paziente -Indipendente dal fatto che il target dell’intervento sia o meno patologico, ma si basa sull’assunzione che l’operazione metta in atto meccanismi che vadano oltre la semplice restrizione meccanica all’introito calorico e al malassorbimento 2014, Rubino

26 Weill Cornell Medical College, Presbyterian Hospital, New York 2 diverse Strutture operative Chirurgia Metabolica / Chirurgia Bariatrica In struttura di chirurgia metabolica: Età piu avanzata (46 vs 42) Meno donne (58% vs 78%) BMI più basso (42 vs 48) Più diabetici Più Ipertesi Più Dislipidemici Più malattie cardivascolari Più pz con > 3 comorbidità Diabetici con malattia più severa Weill Cornell Medical College, Presbyterian Hospital, New York 2 diverse Strutture operative Chirurgia Metabolica / Chirurgia Bariatrica In struttura di chirurgia metabolica: Età piu avanzata (46 vs 42) Meno donne (58% vs 78%) BMI più basso (42 vs 48) Più diabetici Più Ipertesi Più Dislipidemici Più malattie cardivascolari Più pz con > 3 comorbidità Diabetici con malattia più severa

27 Offrire la chirurgia per trattare il dabete od altre malattie metaboliche piuttosto che la sola obesità cambia significativamente le caratteristiche demografiche e cliniche dei candidati alla chirurgia. Questo ha importanti conseguenze pratiche su vari aspetti relativi alla cura di questi pazienti

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29 Buchwald et al.: Systematic Review e Meta-analisi (2009) Remissione o miglioramento del DMT2 nell’ 87% dei pazienti dopo chirurgia bariatrica Buchwald H, Estok R, Farbach K, et al. Weight and Type 2 Diabetes after Bariatric Surgery: Systematic Review and Meta-analysis. Am J Med. 2009;122(3): Figure adapted from source data. Data included includes 621 studies with 888 treatment arms & 135,246 patients; 103 treatment arms with 3188 patients reported on resolution of diabetes. Systematic review e meta-analisi di 621 studi e includente 135,246 pazienti totali Nel complesso, il DMT2 è andato in remissione o è migliorato nell’87% (78% remissione) dopo chirurgia bariatrica 81% 87% 85% 99%

30 Revisione sistematica e Metanalisi Chirurgia bariatrica vs. trattamento non chirurgico per obesità e comorbidità obesità- relate (DMT2) Chirurgia bariatrica vs. trattamento non chirurgico per obesità e comorbidità obesità- relate (DMT2) 11 RCTs (follow-up 1-2 anni) 11 RCTs (follow-up 1-2 anni) 796 pazienti (BMI 30-52) 796 pazienti (BMI 30-52) “La remissione del diabete ottenuta con la chirurgia bariatrica è 22 volte superiore (P=0.002) rispetto a quella ottenuta con la terapia medica convenzionale” Gloy VL et al. BMJ 2013; 347: f5934 Diabetes remission

31 Vol 2, February 2014

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33 Criteri dell’ American Diabetes Association (ADA) per definizione remisione del diabete

34 Studi che hanno valutato la remissione del diabete con utilizzo dei nuovi criteri dell’ American Diabetes Association (ADA)

35 Totale di 55 pazienti con DMT2 34 Bypass gastrico 34 Bypass gastrico 21 Sleeve gastrectomy 21 Sleeve gastrectomy Tassi di remissione diabete calcolati con diversi criteri Obes Surg Nov;24(11):1881-7

36 4434 pazienti sottoposti a Bypass Gastrico Interventi eseguiti nel periodo % hanno avuto una remissione completa del diabete (durata media remissione 8.3 anni) Il 35% di questi hanno ri-sviluppato diabete nei 5 anni successivi alla remissione Fattori predittivi di ripresa del diabete sono risultati essere: -Scarso controllo glicemico preoperatorio - Uso di insulina - Lunga durata del diabete Obes Surg.2013 Jan;23(1):

37 RISCHI BENEFICI NOTI (Complicanze chirurgiche e nutrizionali) NON ANCORA CHIARAMENTE QUANTIFICATI

38 Individuare fattori o categorie di pazienti che correlino con una maggiore possibilità di ottenere una remissione (anche duratura) del diabete dopo chirurgia metabolica Cosa va fatto nell’immediato futuro?

39 Durata malattia diabetica Importante fattore predittivo per : - Ottenimento remissione del diabete -Durabilità del controllo glicometabolico e della remissione DMT2 JAMA, 2014 Jun 11;311(22): Diabetes Care 2013; 36: 20-6 Ann Surg, 2013 Oct;258(4): Diabet Med, 2013; 30: e Obes Surg, 2013; 23:

40 Chirurga bariatrica Ripristino funzionalità e massa beta-cellulare Perdita funzione e massa beta-cellulare è progressiva in pazienti con DMT2, indipendentemente da attuale farmacoterapia Se la funzionalità beta-cellulare risulta sufficientemente ed irreversibilmente deteriorata al momento della chirurgia neanche l’incremento della sensibilità insulinica, legata alla perdita di peso indotta dalla chirurgia bariatrica, è sufficiente per indurre una remissione del diabete e comunque un controllo glicemico duraturo Chirurga bariatrica Ripristino funzionalità e massa beta-cellulare Perdita funzione e massa beta-cellulare è progressiva in pazienti con DMT2, indipendentemente da attuale farmacoterapia Se la funzionalità beta-cellulare risulta sufficientemente ed irreversibilmente deteriorata al momento della chirurgia neanche l’incremento della sensibilità insulinica, legata alla perdita di peso indotta dalla chirurgia bariatrica, è sufficiente per indurre una remissione del diabete e comunque un controllo glicemico duraturo J Clin Endocrinol Metab Nov;98(11): Ann Surg May;257(5):894-9 Surg Endosc Nov;25(11): J. Clin. Med. 2014, 3(3), J Clin Endocrinol Metab Sep;96(9):E Beta cellule pancreatiche

41 Memoria Metabolica Murray P et al. Curr Atheroscler Rep Nov;12(6):432-9 ACCORD Study Group. N Engl J Med (24):

42 Studio randomizzato controllato 3 mesi Riduzione rispetto al baseline dei valori medi di HbA1c a 3 mesi dalla randomizzazione : GRUPPO TERAPIA MEDICA INTENSIVA: - 1.1% GRUPPO CHIRURGIA BARIATRICA (SGL): - 2.4% N Engl J Med 2012;366: Sleeve Gastrectomy Bypass gastrico Terapia medica

43 RCTs Autore / anno Durata media del diabete al baseline (anni) % Pazienti in terapia insulinica al baseline Liang % Ikramuddin % Schauer ,1% Mingrone 20126NR Dixon 2008 * < 2NR Wentworth 2014 * <516% (Chir) 4% (Med) Helperin % (Chir) 42% (Med) Courcoulas % (Chir) 26% (Med) STUDI RANDOMIZZATI CONTROLLATI Chirurgia Bariatrica VS. Terapia medica convenzionale per obesità e DMT2 *Bendaggio gastrico

44 IPOTESI L’esecuzione della chirurgia bariatrica alla diagnosi del DMT2 potrebbe offrire il massimo beneficio in termini di: - Raggiungimento dei target di controllo glicemico - Ottenimento e durabilità della remissione del DMT2 - Potenzialità di prevenire le complicanze micro e macrovascolari anche senza la necessità di assumere farmaci Tutto ciò associato alla possibilità di ottenere una perdita di peso appropriata ed un miglioramento della qualità di vita in pazienti obesi affetti da DMT2

45 Sleeve gastrectomy laparoscopica versus terapia medica convenzionale in pazienti con nuova diagnosi di diabete mellito tipo 2 e BMI Kg/m2: studio randomizzato controllato OBIETTIVI Confrontare efficacia della terapia medica convenzionale (TMC) versus chirurgia bariatrica in pazienti obesi (BMI 30-42Kg/m2) con recente diagnosi (<8 mesi) di DMT2 in termini di: Risoluzione biochimica e remissione del DMT2 Perdita di peso Qualità della vita OBIETTIVI Confrontare efficacia della terapia medica convenzionale (TMC) versus chirurgia bariatrica in pazienti obesi (BMI 30-42Kg/m2) con recente diagnosi (<8 mesi) di DMT2 in termini di: Risoluzione biochimica e remissione del DMT2 Perdita di peso Qualità della vita

46 DISEGNO DELLO STUDIO Studio randomizzato controllato, parallelo, unblinded Multicentrico Azienda Ospedaliera Terni Dipartimento di Chirurgia Digestiva e Gastroenterologia Dr. Amilcare Parisi (PI) Dr. Stefano Trastulli Dr. Jacopo Desiderio Dr. Roberto Cirocchi Azienda Ospedaliera Terni Dipartimento di Diabetologia, Dietetica e Nutrizione Clinica Dr. Giuseppe Fatati Ospedale Sandro Pertini Roma Unità Operativa Complessa di Dietologia, Diabetologia e Malattie Metaboliche Prof. Sergio Leotta CMO Centro Multidisciplinare per la cura e lo studio dell’ Obesità

47 SAMPLE SIZE e TIMELINES 100 pazienti totali 50 per braccio di trattamento Durata totale massima pianificata dello studio 9 anni Reclutamento 3 anni Follow-up minimo di 6 anni

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