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Principi di terapia neurofarmacologica. Dose somministrata Concentrazione del farmaco nel plasma Concentrazione del farmaco a livello del sito d’azione.

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Presentazione sul tema: "Principi di terapia neurofarmacologica. Dose somministrata Concentrazione del farmaco nel plasma Concentrazione del farmaco a livello del sito d’azione."— Transcript della presentazione:

1 Principi di terapia neurofarmacologica

2 Dose somministrata Concentrazione del farmaco nel plasma Concentrazione del farmaco a livello del sito d’azione AssorbimentoDistribuzione Eliminazione Effetto FARMACOCINETICA FARMACODINAMICA

3 Farmacocinetica

4 Barriera ematoencefalica Proprietà generali barriera semipermeabile che ha lo scopo di proteggere il cervello da xenobiotici e farmaci le grosse molecole non passano attraverso la barriera le molecole liposolubili attraversano la barriera le molecole idrosolubili non penetrano nel cervello le molecole con elevata carica elettrica sono rallentate

5 Barriera ematoencefalica Struttura le cellule endoteliali dei capillari cerebrali hanno giunzioni serrate (tight junctions) e i pori sono virtualmente assenti le cellule endoteliali stesse contengono un carrier proteico ATP- dipendente (glicoproteina-P) in grado di trasportare alcune sostanze in direzione del sangue i capillari del sistema nervoso centrale hanno una spessa membrana basale i capillari del sistema nervoso centrale sono in gran parte avvolti dai processi delle cellule gliali

6 Barriera ematoencefalica

7

8 Proteina di membrana che previene l’ingresso di molti farmaci in vari organi, tra cui il SNC, e ne favorisce l’eliminazione Glicoproteina-P

9 Barriera ematoencefalica Conseguenze cliniche la somministrazione sistemica di alcuni farmaci può essere inefficace per il trattamento di malattie del S.N.C. farmaci che non passano la barriera possono essere somministrati sotto forma di precursori la permeabilità della barriera è aumentata in età neonatale ed in processi patologici (infiammazioni, traumi, neoplasie) alcune zone dell’encefalo sono prive di barriera ematoencefalica (Zona chemocettrice o centro del vomito, neuroipofisi)

10 Reazioni di fase 1 Reazioni di fase 2 Ossidazione Riduzione idrolisi Glucuronoconiugazione Acetilazione Metilazione Sulfatazione Coniugazione con glutatione METABOLISMO

11 FarmacoMetabolita attivo Diazepam Fluoxetina Risperidone Primidone Oxcarbazepina Desmetildiazepam, oxazepam Norfluoxetina 9-idrossirisperidone Fenobarbitale Monoidrossiderivato Esempi di farmaci attivi sul SNC con metaboliti attivi

12 Biodisponibilità Frazione della dose somministrata di farmaco che passa nella circolazione sistemica dopo somministrazione per una data via

13 Emivita o tempo di dimezzamento (t½) è il tempo necessario affinchè la concentrazione plasmatica di un farmaco si riduca della metà. Parametro cinetico di notevole utilità pratica: - condiziona il tempo necessario per il raggiungimento dello stato stazionario o “steady-state” (circa 4-5 emivite) - consente di calcolare il tempo necessario affinchè un farmaco sia eliminato dall’organismo - consente di valutare l’intervallo appropriato tra una somministrazione e l’altra - può costituire un elemento discriminante nella scelta di un farmaco nell’ambito della stessa classe Emivita

14 Concentrazione plasmatica all’equilibrio (steady-state)

15 Emivita dei vecchi AEDs Legame farmaco- proteico (%) Emivita (ore) MetabolismoEscrezione renale Fenobarbital Fenitoina Carbamazepina Acido valproico Etosuccimide CYP2C9 CYP2C9, CYP2C19 CYP3A4  -ossidazione, UGT UGT 25 <5 20

16 Farmacodinamica

17 Bersagli d’azione dei farmaci attivi sul S.N.C. recettori canali ionici enzimi trasportatori

18 La trasmissione dell’impulso lungo il neurone è di natura elettrica

19 La trasmissione dell’impulso a livello della sinapsi è di natura chimica

20

21 Neurotrasmettitori classici e neuropeptidi Amine Dopamina Noradrenalina Adrenalina Serotonina Acetilcolina Istamina Aminoacidi GABA Glutammato Aspartato Glicina Peptidi ipofisari ACTH GH TSH Prolattina Vasopressina MSH Ormoni ipotalamici CRH GnRH Somatostatina TRH Peptidi oppioidi Dinorfina Beta-endorfina Met-encefalina Leu-encefalina Ormoni circolanti Angiotensina Leptina Androgeni Estrogeni Ormoni tiroidei Ormoni intestinali Colecistochinina Gastrina VIP Altri Bradichinina Neuropeptide Y Neurotensina Sostanza P Ossido nitrico

22 Tappe della trasmissione sinaptica Sintesi e trasporto Immagazzinamento Liberazione Inattivazione Interazione con i recettori

23 Tappe della trasmissione sinaptica Sintesi - avviene ad opera di enzimi citoplasmatici sia nel corpo che a livello delle terminazioni nervose Immagazzinamento - il neurotrasmettitore viene immagazzinato all’interno di vescicole sinaptiche attraverso un processo di trasporto attivo ad opera di proteine chiamate trasportatori delle vescicole sinaptiche - sono state identificate 4 classi di trasportatori specifici per: amine biogene, acetilcolina, glutamato e GABA/glicina Liberazione -avviene per esocitosi calcio-dipendente delle vescicole sinaptiche

24 Blocco dei canali del calcio e del sodio come target di molti farmaci antiepilettici

25 Tappe della trasmissione sinaptica Interazione con i recettori -il neurotrasmettitore interagisce con specifici recettori pre- e postsinaptici Inattivazione -ricaptazione (reuptake) del neurotrasmettitore da parte della terminazione nervosa per azione di trasportatori specifici -degradazione enzimatica da parte di enzimi localizzati nella terminazione presinaptica o sulla membrana postsinaptica

26 Tappe della trasmissione sinaptica Interazione con i recettori -il neurotrasmettitore interagisce con specifici recettori pre- e postsinaptici Inattivazione -ricaptazione (reuptake) del neurotrasmettitore da parte della terminazione nervosa per azione di trasportatori specifici -degradazione enzimatica da parte di enzimi localizzati nella terminazione presinaptica o sulla membrana postsinaptica

27 Trasportatori specifici per: Glutammato GABA Glicina Colina Dopamina Noradrenalina Serotonina

28 Tappe della trasmissione sinaptica Interazione con i recettori -il neurotrasmettitore interagisce con specifici recettori pre- e postsinaptici Inattivazione -ricaptazione (reuptake) del neurotrasmettitore da parte della terminazione nervosa per azione di trasportatori specifici -degradazione enzimatica da parte di enzimi localizzati nella terminazione presinaptica o sulla membrana postsinaptica

29 Enzimi del catabolismo delle amine biogene: Mono-aminossidasi (MAO) Catecol-O-metil-transferasi (COMT)

30 Inibitori della GABA-transaminasi ed epilessia

31 Inibitori delle colinesterasi e demenza Gli inibitori della colinesterasi aumentano la disponibilità di acetilcolina nel vallo sinaptico

32 Inibitori delle colinesterasi e miastenia

33 Sintesi Trasmissione sinaptica e farmaci Immagazzinamento Liberazione Inibenti il rilascio: Antiepilettici, Tossina botulinica Inibitori: Reserpina Interazione con i recettori Agonisti: Agonisti dopaminergici Antagonisti: Antipsicotici Inattivazione Inibitori ricaptazione: Triciclici, SSRI Inibitori enzimi catabolismo (MAO, COMT, GABA-transaminasi, Ach-colinesterasi) Precursori: Levodopa

34 Variabilità nella risposta ai farmaci attivi sul S.N.C.

35 Variabilità nelle concentrazioni plasmatiche di neurolettici Cooper et al., 1982

36 Phenytoin Concentration (  g/mL) Schmidt et al., 1984 Distribuzione delle concentrazioni di fenitoina in 53 pazienti trattati con la stessa dose

37 Fattori che influenzano la risposta ai farmaci FARMACOCINETICA FARMACODINAMICA Fisiologici - età - sesso Risposta Genetici - enzimi metabolizzanti - bersagli terapeutici (recettori, canali ionici, enzimi, trasportatori, ecc.) Patologici - malattie epatiche - malattie renali Ambientali - terapie concomitanti - dieta - fumo - alcool

38 Variabilità nella risposta ai farmaci attivi sul S.N.C. Fattori genetici

39 Controllo genetico della risposta ai farmaci Target farmacogenetici Geni che codificano per gli enzimi del metabolismo Geni che codificano per i bersagli terapeutici (recettori, canali ionici, enzimi, trasportatori, ecc.)

40 Enzimi metabolizzanti i farmaci From: Evans & Relling, Science 286: , 1999

41 Rari fenotipi - deficit della pseudocolinesterasi  succinilcolina Polimorfismo genetico - CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 - N-acetiltransferasi  isoniazide, procainamide, idralazina - Diidropirimidina deidrogenasi  fluorouracile - Tiopurina metiltransferasi  mercaptopurina - UDP-Glucuroniltransferasi  irinotecano CONTROLO GENETICO DEGLI ENZIMI METABOLIZZANTI I FARMACI

42 PMTossicità UMInefficacia terapeutica Potenziali consguenze cliniche del polimorfismo genetico

43 Caso clinico Una donna di 31 in trattamento con fenitoina (100 mg due volte al giorno) presentò disartria, nistagmo, discinesia emifaciale sinistra e confusione mentale TDM: le concentrazioni plasmatiche di fenitoina rimasero al di sopra di 100  g/ml per 3 giorni dopo la sopensione della fenitoina e solo dopo 9 giorni rientrarono nel range terapeutico CYP2C9 e fenitoina Brandolese et al., 2001

44 |0|0 |4|4 |6|6 |8|8 | 10 | 12 | 14 |2|2 ||||||| Time (days) Serum concentration (mg/L)

45 Caso clinico Una donna di 31 in trattamento con fenitoina (100 mg due volte al giorno) presentò disartria, nistagmo, discinesia emifaciale sinistra e confusione mentale TDM: le concentrazioni plasmatiche di fenitoina rimasero al di sopra di 100  g/ml per 3 giorni dopo la sopensione della fenitoina e solo dopo 9 giorni rientrarono nel range terapeutico Genotipo: CYP2C9*3/*3 (lenta metabolizzatrice per il CYP2C9) CYP2C9 e fenitoina Brandolese et al., 2001

46 Polimorfismo genetico dei recettori Recettore dopaminergico D 3 e discinesia tardiva da antipsicotici Recettore serotoninergico 5-HT 2C ed incremento ponderale da antipsicotici

47 Variabilità nella risposta ai farmaci attivi sul S.N.C. Fattori fisiologici

48 Modificazioni farmacocinetiche nell’anziano Processo cineticoModificazione legata all’etàEffetto farmacocinetico Assorbimento Distribuzione Metabolismo Escrezione  Flusso ematico gastrointestinale  Motilità gastrointestinale  Superficie di assorbimento  Capacità secretoria  Massa corporea totale  Percentuale di grasso  Percentuale di acqua  Albumina plasmatica   1 -glicoproteina acida  Massa epatica  Flusso ematico epatico  Attività enzimi metabolizzanti  Massa renale  Flusso ematico renale  Filtrazione glomerulare  Funzionalità tubulare Trascurabile (per il minore effetto di primo passaggio epatico possibile un’aumentata biodisponibilita orale)  Vd farmaci liposolubili  Vd farmaci idrosolubili   Quota libera  Emivita plasmatica  Clearance  Concentrazioni di steady-state  Emivita plasmatica  Clearance  Concentrazioni di steady-state (farmaco e metaboliti idrosolubili)

49 Modificazioni farmacodinamiche nell’anziano SISTEMA COLINERGICO  numero neuroni colinergici  sintesi e rilascio di Ach  densità recettori muscarinici SISTEMA ADRENERGICO  produzione di AMPc  densità recettori   responsività recettori  2  densità recettori D 2 SISTEMA DOPAMINERGICO Sunderland, 1998 Effetti anticolinergici centrali e periferici Minore responsività dei barorecettori Effetti extrapiramidali

50 Riflesso barorecettoriale ed età Cusack et al., 1996

51 Variabilità nella risposta ai farmaci attivi sul S.N.C. Fattori patologici

52 Patologie che influenzano la risposta ai farmaci Malattie epatiche Malattie renali

53 Variabilità nella risposta ai farmaci attivi sul S.N.C. Fattori ambientali

54 Interazione farmacologica Modificazione quantitativa o qualitativa degli effetti di un farmaco causata dalla precedente o contemporanea somministrazione di altri (uno o più) farmaci Modificazione quantitativa o qualitativa degli effetti di un farmaco causata dalla precedente o contemporanea somministrazione di altri (uno o più) farmaci Favorevoli Sfavorevoli Aumentata efficacia Diminuita tossicità Diminuita efficacia Aumentata tossicità

55 Induttori ad ampio spettro: Carbamazepina (CYP1A2, CYP3A4, Fenitoina CYP2C9, CYP2C19, Fenobarbitale UGT) Induttori CYP3A4: Oxcarbazepina Felbamato Topiramato (>200 mg/die) Induttori UGT: Lamotrigina (>300 mg/die) Induttori enzimatici Inibitori enzimatici Acido valproico (UGT, CYP2C9) Effetto degli AEDs sugli enzimi metabolizzanti

56 Carbamazepina Eritromicina Claritromicina Destropropossifene Isoniazide Fluoxetina Esempi di importanti interazioni di AEDs mediate da inibizione metabolica Acido valproico Fenobarbitale Lamotrigina Fenitoina InibitoreFarmaco

57 Antipsicotici Antidepressivi Benzodiazepine Calcio-antagonisti Anticoagulanti orali Farmaci le cui concentrazioni plasmatiche sono diminuite in corso di terapia con AEDs ad azione inducente Statine Contraccettivi orali Immunosoppressori Antineoplastici Antimicrobici

58 Individualizzazione della terapia

59 dose massima non tossica Indice teraputico = dose minima efficace

60 Strategie per l’individualizzazione della terapia Monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche TDM Valutazione della capacità metabolica individuale Genotipizzazione

61 La sperimentazione clinica dei farmaci nel S.N.C

62 Intervallo di tempo tra l’introduzione di un farmaco in commercio e la scoperta di importanti reazioni avverse FarmacoAnno di introduzione Reazione avversaAnno di scoperta Fenitoina Carbamazepina Acido valproico Clozapina Vigabatrin Tacrina Felbamato Osteomalacia Anemia aplastica Epatotossicità Agranulocitosi Difetti del campo visivo Epatotossicità Anemia aplastica

63 La tragedia della talidomide: pietra miliare della Farmacovigilanza il comportamento dell’industria farmaceutica la necessità di sorvegliare i farmaci dopo la loro commercializzazione l’affidabilità dei test sugli animali “ Dear Sir, In recent month I have observed that the incidence of multiple severe abnormalities in babies delivered of women who were given the drug thalidomide……………have any of your readers seen similar abnormalities who have taken this drug during pregnancy?” (McBride W.G. Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet 1961; ii:1358).

64 FASE III FASE II FASE I FASE IV LUNGO TERMINE Volontari sani : sicurezza, effetti biologici, metabolismo, farmacocinetica Campione di pazienti : sicurezza, effetti biologici, metabolismo, farmacocinetica Studi nell’ animale : tossicità cronica, effetti sulla riproduzione, teratogenicità PRESCRIZIONE SEGNALAZIONE REAZIONI AVVERSE FARMACOVIGILANZA, FARMACOSORVEGLIANZA FARMACOEPIDEMIOLOGIA STUDI DI MORTALITA’ POPOLAZIONE BREVE TERMINE Campione più ampio di pazienti selezionati : sicurezza ed efficacia 1- 3 anni 2-10 anni Ricerca e sviluppo PRE CLINICO Ricerca CLINICA e svilupo registrativo POST MARKETING surveillance REGISTRAZIONE

65 Fasi dello sviluppo clinico di un farmaco FaseSoggettiNumeroCaratteristicheDisegniObiettivi IVolontari sani ApertoSingolo, cross- over Tollerabilità, cinetica IIPazienti Aperto, ciecoSingolo, gruppi paralleli Efficacia, tollerabilità IIIPazienti Cieco, a breve e a lungo termine Gruppi paralleli, Cross-over Efficacia, tollerabilità IVPazienti>10000Aperto, a lungo termine Singolo, gruppi paralleli Efficacia, tollerabilità, farmacovigilanza

66 Limiti delle sperimentazioni pre-marketing

67 Zimelidina sindrome di Guillain-Barrè Nomifensina anemia emolitica Remoxipride anemia aplastica Amineptina abuso con episodi di acne macrocistica Sertindolo prolungamento del tratto QTc con casi di morte improvvisa Tolcapone epatotossicità Farmaci attivi sul S.N.C. ritirati dal commercio per reazioni avverse

68 Farmaco Verifica dell’efficacia e della tollerabilità - Rilevazione ed identificazione delle reazioni avverse - Completamento del profilo di efficacia - Individuazione di nuove indicazioni - Scoperta di nuove interazioni farmacologiche Valutazione dell’impatto sociale - Studio dei benefici, dei rischi e dei costi sociali Valore terapeutico

69 Esempi di nuove indicazioni scoperte dopo la commercializzazione di alcuni farmaci attivi sul SNC Farmaco Fenobarbitale Clorpromazina Imipramina Diazepam Amantadina SSRI Carbamazepina Valproato Olanzapina Indicazione Epilessia Schizofrenia Depressione Stato epilettico M. di Parkinson DAP, DOC Disturbo bipolare

70 La scheda di segnalazione


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