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1 Alfonso Carlo Antonio Tesorone LINCOSAMIDI: Origine, SAR, ADME, Usi. Relatore: Prof Alcaro Stefano Università degli Studi “Magna Graecia” di Catanzaro.

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2 1 Alfonso Carlo Antonio Tesorone LINCOSAMIDI: Origine, SAR, ADME, Usi. Relatore: Prof Alcaro Stefano Università degli Studi “Magna Graecia” di Catanzaro Facoltà di Farmacia

3 2 Le lincosamidi sono: Lincomicina : antibiotico naturale isolato da un ceppo di Streptomyces lincolnensies dal gruppo di Lewis nel Nebraska nel 1962; Clindamicina : derivato semisintetico della lincomicina; Pirlimicina : derivato semisintetico della clindamicina. Origine

4 3 Antibiotici lipofili a carattere basico (pKa 8-9). Emivita: 5,4 +/- 1 ; 3 ore. Derivano da un aminotiozucchero acilato al gruppo aminico dal radicale acido della 1-metil-4-propilprolina. (Artico) Caratteristiche chimico-fisiche

5 4 Composta da un aminoacido (n-metil-prolina) + uno zucchero (piranosio) Specialità: Lincocin (i.m.); cillimicina.(Newman) Lincomicina

6 5 Derivato dell’aminoacido trans-L-4-n-propilgrinico + uno zucchero ad 8 atomi di carbonio (octosio) contenente zolfo. E’ un 7-Cloro-7-desossilincomicina con inversione della configurazione al C7. Specialità: Dalacin-C cps, Dalacin-C fosfato, Clindamicina IBI (Newman) Clindamicina

7 6 Derivato amidico dell’acido pipecolico della clindamicina: 4- cis-etil-L-pipecolicamide-7-deossi-7(S)-clorometiltiolincosamide cloridrato. (Artico) Pirlimicina

8 7 Immagine

9 > > >> < < << Immagine Struttura cristallizzata della clindamicina legata alla subunità ribosomiale 50S mutata G2099A (Blaha, Moore, Steitz)

10 9 Agiscono inibendo la sintesi proteica batterica legandosi alla subunità ribosomiale 50S batterica influenzando l’allungamento iniziale della catena peptidica ed interferendo con la reazione di traslocazione aminoacidica. (Farmaco Web) Meccanismo d’Azione

11 10 Si può instaurare resistenza a causa di uno dei seguenti motivi: mutazione del sito recettoriale dovute ad una metilasi costitutivamente espressa; Inattivazione enzimatica della clindamicina; Alcuni aerobi gram-, lo sono naturalmente a causa della scarsa permeabilità della membrana esterna. (Goodman) Resistenza

12 11  Cocchi gram+: Stafilococchi metiS-S, Pneumococchi, Streptococchi;  Bacilli gram+: B. anthracis, Corynebacterium, Lattobacilli, Nocardia;  Bacilli gram-: Campylobacter jejunii;  Anaerobi gram+: Clostridium perfrigens, Peptococchi, Peptostreptococchi, Propionibacterium, Eubacterium, Actinomyces;  Anaerobi gram-: Bacteroides, Fusobacterium, Mycoplasma hominis;  Protozoi: Toxoplasma gondii, Pneumocystis cainii, Plasmodium falcifarum. (Goodman) Spettro d’Azione

13 12 Stafilococchi meti-R, Streptococcus faecalis e faecium, Haemophilus influenzae, Branhamella catarrhalis, Neisseria meningitidis e gonorrhoeae (naturalmente resistente), Clostridium difficile, Legionella, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia, alcuni bacilli Gram- positivi (Listeria ed Erysipelothrix) e bacilli Gram-negativi (tutti gli enterobatteri, Pseudomonas, Acinetobacter, Bordetella, Brucella, Eikenella, Pasteurella). (Katzung) Resistenza

14 13 Lincomicina: Per os basso 30%, rallentato dal cibo, Parenterale regolare Clindamicina: Per os rapido e completo 90%, non è influenzato dal cibo, Parenterale si usa sottoforma di estere (clindamicina-2- fosfato), perché troppo irritante sia per via i.m. che e.v. (perfusione lenta). ADME Assorbimento

15 14 Buona distribuzione nell’organismo. Buone concentrazioni sia nella saliva, fluido ascitico, ulcere da decubito, ossa. Modeste concentrazioni si riscontarno anche a livello del S.N.C. che nell’occhio. Supera la barriera placentare e lo si trova nel latte materno. Si legano alle proteine sieriche per l’80-90%. ADME Distribuzione

16 15 A livello del fegato, con formazione di metaboliti: Attivi, N-demetil-clindamicina Solfossido-clindamicina Inattivi, che poi vengono eliminati con le urine. La clindamicina viene metabolizzata con maggiore velocità nei bambini. (Newman) ADME Metabolismo

17 16 Urine: il 5-10% per filtarzione glomerulare se presi per os, il 30% per filtrazione glomerulare se per via parenterale; Bile: circa il 90%; Feci: meno del 5% in forma attiva; Latte: una piccola percentuale. ADME Escrezione

18 17 Gastroenterici: nausea, vomito, crampi, diarrea, ulcerazione esofagee a causa del ristagno temporaneo di capsule nell’esofago inferiore. Colite pseudomembranosa: causata da Clostridium difficile. Reazioni di ipersensibilità: prurito, eritema, dopo perfusioni endovenose tromboflebiti, rara la sindrome di Stevens-Johnson. Epatotossicità raramente. Crisi ipotensive per perfusioni troppo rapide. (Farmaco Web) Effetti Collaterali Adversos

19 18 Per soggetti allergici, affetti da colite o insufficienza epatica. Controindicazioni

20 19 Le indicazioni principali, sono: Suppurazioni addominali ed infezioni ginecologiche, Polmoniti ed ascessi polmonari da anaerobi, Infezioni a livello delle ossa per l’ottima diffusione, Acne per via topica. (Newman) Usi Clinici

21 20 La clindamicina ha effetto di blocco neuromuscolare a dosi elevate, quindi può interagire con altri farmaci che hanno questo effetto arrivando anche a provocare depressione respiratoria. Interazioni

22 21 Lincomicina: per os 500 mg ogni 6-8 ore. parenterale: i.m. adulti 600 mg ogni ore bambini 10 mg/kg ogni ore e.v. adulti 600 mg ogni 8-12 ore in 100 ml di glucosata o fisiologica. Clindamicina: per os adulti mg/die in 3-4 volte bambini mg/kg/die. perfusione e.v.lenta adulti mg/die in 1-4 perfusioni bambini mg/kg/die in 3-4 perfusioni. topico in soluzione alcolica all’1% due/dì. (Bass.) Somministrazione


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