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Fattori trascrizionali Fattori di crescita Ciclo di divisione cellulare Nucleo Membrana citoplasmatica Proteine del ciclo cellulare Recettori di fattori.

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Presentazione sul tema: "Fattori trascrizionali Fattori di crescita Ciclo di divisione cellulare Nucleo Membrana citoplasmatica Proteine del ciclo cellulare Recettori di fattori."— Transcript della presentazione:

1 Fattori trascrizionali Fattori di crescita Ciclo di divisione cellulare Nucleo Membrana citoplasmatica Proteine del ciclo cellulare Recettori di fattori di crescita Proteine trasduttrici del segnale

2 Fattori di Trascrizione I fattori di trascrizione sono necessari per l’inizio della sintesi dell’RNA di tutti i geni di classe II (geni che codificano per proteine). Essi formano con la RNA pol II un complesso in prossimità del punto di inizio della trascrizione, determinando il sito d’inizio; questo complesso è chiamato complesso basale di trascrizione.

3 Fattori di Trascrizione Legano specifiche sequenze (enhancer) del DNA Sono up-regulatori della trascrizione Rendono la regione del promotore accessibile alla RNA polimerasi II Molti fattori di trascrizione sono i bersagli finali di specifiche vie di trasduzione fattori di trascrizione ligando- dipendenti

4 Metilazione del DNA La citosina puo’ essere metilata: La metilazione del DNA e’ coinvolta nell’inattivazione di molti geni La cromatina condensata (eterocromatina) e’ trascrizionalmente silente, perchè il DNA non è accessibile La condensazione della cromatina dipende ANCHE dalla acetilazione degli istoni

5 Acetilazione degli Istoni Gruppi acetilici (CH 3 COO – ) legati covalentemente a aminoacidi basici neutralizzano le cariche positive Eliminano le interazioni ioniche con il DNA Diminuiscono la condensazione  Il macchinario di trascrizione puo’ accedere al DNA meno condensato Alcuni repressori attirano delle deacetilasi Prevengono l’accesso del macchinario di trascrizione al DNA Repressori: deacetilazione degli Istoni

6 Fattori di Trascrizione I fattori di trascrizione appartengono a ciascuna delle diverse classi basate su specifici tipi di domini di legame Molti contengono un  -elica, che si inserisce nel solco maggiore del DNA Zinc finger: Helix-loop-helix Elica –giro-elica Leucine zipper Cerniere di leucina Zn coordinato a due cisteine ​​ e due istidine 2 eliche separate da un loop Motivi comuni ai fattori di trascrizione

7 I meccanismi di attivazione dei fattori di trascrizione ligando-dipendenti 1.Attivazione trascrizionale (Fos) 2.Fosforilazione (Fos, Jun, CREB, STAT) 3.Defosforilazione (Jun, CREB) 1.Scambio di Partner (Myc, Jun) 2.Rilascio da inibitori (NFkB, SMADs) 3.Legame del ligando (‘recettori’ nucleari)

8 P fos-jun P P jun-jun P Famiglia FOS C-fos Fra 1 Fra 2 Fos B Famiglia JUN C-jun Jun B Jun D i fattori di trascrizione AP-1 (activator protein 1) sono substrati della trasduzione leucine-zipper domains MAPK (ERK/JNK) AP-1 PKA PKC p90rsk PDK PI3K

9 9

10 Myc ha una emivita di 30 min; la sua stabilità è controllata dalla fosforilazione su Ser-62 e Thr-58. La fosforilazione su Ser-62 stabilizza Myc, mentre quella su Thr-58, successiva alla fosforilazione Ser-62, promuove la degradazione Myc P Ser 62 STABILE GSK-3 _ PKB/Akt Thr 58 Myc P INSTABILE P Myc UBIQUITIN P FWB7 Myc T58-MYC è target della ubiquitina ligasi FWB7 Myc PIN-1 cis  trans PP la fosforilazione operata da GSK-3 promuove il legame di prolyl isomerasi (PIN-1) che cambia la configurazione di MYC da prolina cis a prolina trans Myc PP2A P trans-MYC è substrato di PP2A GF ERK PI3K

11 L’attivazione di myc avviene attraverso molti meccanismi: amplificazione genica – double-minutes e espansione di regioni di cromosomi – translocazioni che pone myc sotto il controllo di altri promotori. c-myc Amplificazioni of c-myc -Breast carcinoma -neuroblastoma (gene N-myc) - cancro polmone a piccole cell. (gene L-myc)

12 TRASLOCAZIONI del gene c-myc si verificano nel linfoma di Burkitt, un tumore delle cellule B. La traslocazione dal cromosoma 8q24 al cromosoma 14q32 porta c- myc vicino al gene che codifica per la catena pesante delle immunoglobuline. In questi casi la traslocazione porta ad una continua stimolazione del gene c-myc da parte degli enhancers posti vicino ai geni per le immunoglobuline.

13 Nel 10-15% delle leucemie linfoblastiche acute delle cellule T (T-ALL), la trascrizione di c-myc è sotto il controllo degli elementi regolatori all'interno del locus della catena alfa del recettore delle cellule T. Zap 70 fyn lck   VV VV CC CC  


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