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NEUTROPENIA : PROPOSTE DI ITER DIAGNOSTICO, FOLLOW UP E TERAPIA F. Fioredda F. Fioredda M. Calvillo M. Calvillo ISTITUTO GIANNINA GASLINI.

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1 NEUTROPENIA : PROPOSTE DI ITER DIAGNOSTICO, FOLLOW UP E TERAPIA F. Fioredda F. Fioredda M. Calvillo M. Calvillo ISTITUTO GIANNINA GASLINI

2 Kyono W. Ped Clin N Am 2002; 49: Dinauer M.C. da Natan and Oskis,July 03 Lehrnbecher T K Brit J Hematol 2002,116: 28-56Dale C.D. Semin Hemato, Apr 2002

3 NEUTROPENIE Criterio Classificazione NEUTROPENIEISOLATE NEUTROPENIE ASSOCIATE AD ALTRA CONDIZIONEPATOLOGICA ISTITUTO GIANNINA GASLINI

4 MIELOCATESSI FAMILIARE BENIGNA O ETNICA POSTINFETTIVA DA FARMACI NEUTROPENIE ISOLATE NEUTROPENIE CRONICHE SEVERE CONGENITE Kostmann Alloimmune neonatale Idiopatica AUTOIMMUNE CICLICA IDIOPATICA ISTITUTO GIANNINA GASLINI

5 NEUTROPENIE ASSOCIATE AD ALTRA CONDIZIONE PATOLOGICA NEUTROPENIE CRONICHE SEVERE CONGENITE S. SHWACHMAN-DIAMOND S. PEARSON ASSOCIATE E A MALATTIE METABOLICHE GLICOGENOSI 1b ORGANICO ACIDOSI metilmalonico acidemia Propionico acidemia Isovalerico acidemia Iperglicinemia Tirosinemia SINDROME DI BARTH Sindrome di Gaucher ASSOCIATE E AD IMMUNODEFICIT Iper IgM Ipo agammaglobulinemia X linked Immunodeficienza Comune Variabile Deficit isolato IgA Disgenesia reticolare Sindrome di Dubowitz Sindrome di Griscelli (difetto di funzione NK) Malattia di Chediack-Higaschi( deficit di funzione dei fagociti) CICLICHE (associate ad Immunodeficit) ISTITUTO GIANNINA GASLINI

6 ASSOCIATE A MALATTIA AUTOIMMUNE ASSOCIATE A MALATTIA AUTOIMMUNE ASSOCIATE A CARENZE NUTRIZIONALI ASSOCIATE A CARENZE NUTRIZIONALI ASSOCIATE A MALATTIEMIELO-LINFOPROLIFERATIVE LES Artrite Reumatoide S. di Felty Sclerodermia S. di Sjogren S. di Evans Celiachia Cirrosi biliare primitiva Morbo di Crohn Deficit di vit. B12 Deficit di folati Deficit rame Leucemia acuta mieloide Leucemia acuta linfoblastica Leucemia cronica linfoblastica Linfomi Large Granular Lymphocyte Syndrome Sindrome di Canale-Smith ISTITUTO GIANNINA GASLINI

7 ASSOCIATE AD IPERSPLENISMO ASSOCIATE AD INSUFFICIENZA MIDOLLARE estrinseca o intrinseca Anemia aplastica Mielodisplasia Attivazione macrofagica primitiva o secondaria Anemia di Fanconi Discheratosi congenita Ipoplasia capelli cartilagine Mielofibrosi Osteoporosi Infiltrazione ISTITUTO GIANNINA GASLINI

8 ALLA RICERCA DEL MINOTAURO

9 Controlli longitudinali e investigare se PMN<1000 Ricontrollo dopo 4 sett. PMN PMN (Hb e pia n.n.) 3 determinazioni a distanza di almeno 7 giorni entro 6 mesi PMN<500 e/o segni clinico/anamnestici suggestivi subito Se anamnesi pos. per farmaci e regressione alla sospensione NP da FARMACI INDAGINI DI I°LIVELLO Funzionalità epatica e renale, ionogramma, PCR, dosaggio Ig, HIV, HBsAg, HCV, Ab anti neytrofili indir., ANA, Coombs dir. e indir., pH ematico, Ab anti parvovirusrosolia, CMV, EBV,Widal,Virus respiratori, Herpes virus Se Ab antiN pos. in 2 determinazioni NPAUTOIMMUNE NP ALLOIMMUNE Test G-CSF e PM a discrezione Se sint. GI, neuro, Scarso accresc. dati biochiomici ass. B e T linf., titoli vaccinali, risposta ai mitogeni, studio apoptosi Se sint.articolari, cutanei GI, es.I°liv.pos. AGA, EMA, ENA,antiTG, C3, C4, CH50, IC, RaTest, dsDNA, pANCA, cANCA, Ab antifosfolipidi, Ab anticardiolipina Se infez. recente documentata (virale o sepsi) Determinaz. sett.per 6 sett.: N>1500N<1500 NP POSTINFETTIVA Se I° liv.neg, osservazione ciclicità (2 emocromi a sett. per 4-6 sett.) e sint. ciclica NP CICLICA PM ( BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) Quadro morfologico particolare NP ass. a INSUFF. MIDOLLARE Eventuali alterazioni cromosomiche clonali (almeno in 2 mitosi) + Blocco maturativo S. di KOSTMANN Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz+genitori NP CRONICA IDIOPATICA Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz. Non presente blocco maturativo Ipersegmentaz. N Iperplasia mieloide in PM MIELOCATESSI Test G-CSF a discrezione Emocromo genitori Se ep. infettivi gravi, precoci, ricorrenti, es. I°liv. pos. NEUTROPENIA ASSOCIATA A DISTURBI METABOLICI NEUTROPENIA ASSOCIATA AD IMMUNODEFICIT NEUTROPENIA ASSOCIATA A PATOLOGIE AUTOIMMUNI ISTITUTO GIANNINA GASLINI

10 NESSUN PANICO. E SOLO UN ALGORITMO !

11 Controlli longitudinali e investigare se PMN<1000 Ricontrollo dopo 4 sett. PMN PMN (Hb e pia n.n.) 3 determinazioni a distanza di almeno 7 giorni entro 6 mesi PMN<500 e/o segni clinico/anamnestici suggestivi subito Se anamnesi pos. per farmaci e regressione alla sospensione NP da FARMACI INDAGINI DI I°LIVELLO Funzionalità epatica e renale, ionogramma, PCR, dosaggio Ig, HIV, HBsAg, HCV, Ab anti neytrofili indir., ANA, Coombs dir. e indir., pH ematico, Ab anti parvovirusrosolia, CMV, EBV,Widal,Virus respiratori, Herpes virus Se Ab antiN pos. in 2 determinazioni NPAUTOIMMUNE NP ALLOIMMUNE Test G-CSF e PM a discrezione Se sint. GI, neuro, Scarso accresc. dati biochiomici ass. B e T linf., titoli vaccinali, risposta ai mitogeni, studio apoptosi Se sint.articolari, cutanei GI, es.I°liv.pos. AGA, EMA, ENA,antiTG, C3, C4, CH50, IC, RaTest, dsDNA, pANCA, cANCA, Ab antifosfolipidi, Ab anticardiolipina Se infez. recente documentata (virale o sepsi) Determinaz. sett.per 6 sett.: N>1500N<1500 NP POSTINFETTIVA Se I° liv.neg, osservazione ciclicità (2 emocromi a sett. per 4-6 sett.) e sint. ciclica NP CICLICA PM ( BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) Quadro morfologico particolare NP ass. a INSUFF. MIDOLLARE Eventuali alterazioni cromosomiche clonali (almeno in 2 mitosi) + Blocco maturativo S. di KOSTMANN Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz+genitori NP CRONICA IDIOPATICA Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz. Non presente blocco maturativo Ipersegmentaz. N Iperplasia mieloide in PM MIELOCATESSI Test G-CSF a discrezione Emocromo genitori Se ep. infettivi gravi, precoci, ricorrenti, es. I°liv. pos. NEUTROPENIA ASSOCIATA A DISTURBI METABOLICI NEUTROPENIA ASSOCIATA AD IMMUNODEFICIT NEUTROPENIA ASSOCIATA A PATOLOGIE AUTOIMMUNI ISTITUTO GIANNINA GASLINI

12 Controlli longitudinali e investigare se PMN<1000 PMN PMN (Hb e pia n.n.) 3 determinazioni a distanza di almeno 7 giorni entro 6 mesi PMN<500 e/o segni clinico/anamnestici suggestivi subito Ricontrollo dopo 4 sett.

13 PERCORSO ANAMNESTICO PER NUOVI CASI DI NEUTROPENIA ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA E REMOTA: Patologie associate e/o persistenti. Riferite malattie familiari ANAMNESI INFETTIVOLOGIA: Numero, tipo, sede, ricorrenza infezioni. Infezione recente. Terapia antibiotica e risposta. ANAMNESI FARMACOLOGICA: Assunzione di farmaci (quali e per quanto tempo). ISTITUTO GIANNINA GASLINI

14 Controlli longitudinali e investigare se PMN<1000 PMN PMN (Hb e pia n.n.) 3 determinazioni a distanza di almeno 7 giorni entro 6 mesi PMN<500 e/o segni clinico/anamnestici suggestivi subito Ricontrollo dopo 4 sett. INDAGINI DI I° LIVELLO ISTITUTO GIANNINA GASLINI Zeidler C Brit J Hematol 2000; 109: 490 Kyono W. Ped Clin N Am 2002; 49: 929

15 Se anamnesi pos. per farmaci e regressione alla sospensione NP da FARMACI

16 SE ANAMNESI POSITIVA PER FARMACI INCRIMINATI E REGRESSIONE DELLA NEUTROPENIA ALLA SOSPENSIONE NP da FARMACI ISTITUTO GIANNINA GASLINI FARMACISOPPRESSIONE DIRETTA SOPPRESSIONE METABOLICA DISTRUZIONE IMMUNO-MEDIATA FARMACI ANTINFIAMMATORI/ANALGESICI AMINOPIRINE IBUPROFEN INDOMETACINA FENILBUTAZONE ANTIBIOTICI CLORAMFENICOLO PENICILLINE SULFONAMIDE ANTICONVULSIVANTI FENTOINA CARBAMAZEPINA ANTITIROIDEI PROPILTIOURACILE FARMACI CARDIOVASCOLARI IDRALAZINA PROCAINAMIDE QUINIDINA IPOGLICEMIZZANTI CLORPROPAMIDE TRANQUILLANTI CLORPROMAZINA FENOTIAZINE ALTRI CIMETIDINA, RANITIDINA LEVAMISOLE XXXXXXXXXXXXXXXX X XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX da Nathan and Oskis July 2003

17 INDAGINI DI I°LIVELLO Funzionalità epatica e renale, ionogramma, PCR, dosaggio Ig, HIV, HBsAg, HCV, Ab anti neutrofili indir., ANA, Coombs dir. e indir., pH ematico, Ab anti parvovirusrosolia, CMV, EBV,Widal,Virus respiratori, Herpes virus

18 INDAGINI DI I° LIVELLO Funzionalità epatica e renale Funzionalità epatica e renale PCR PCR Ionogramma Ionogramma dosaggio Ig dosaggio Ig pH ematico pH ematico HBsAg, HCV, HIV HBsAg, HCV, HIV Ac anti parvovirus, rosolia, CMV, EBV Ac anti parvovirus, rosolia, CMV, EBV Anticorpi antivirus respiratori, herpes virus, Anticorpi antivirus respiratori, herpes virus, ANA ANA Test di Coombs diretto e indiretto, Test di Coombs diretto e indiretto, Ac anti neutrofili indiretti Ac anti neutrofili indiretti ISTITUTO GIANNINA GASLINI

19 Se sint. GI, neuro, Scarso accresc. dati biochiomici ass. NEUTROPENIA ASSOCIATA A DISTURBI METABOLICI

20 SINTOMI GASTRO-INTESTINALI, SINTOMI NEUROLOGICI, SCARSO ACCRESCIMENTO, DATI BIOCHIMICI ASSOCIATI NP ASSOCIATA A S. DI SHWACHMAN, S. DI PEARSON NP associata a CARENZE NUTRIZIONALI -scarso accrescim. -insuff. pancreas esocrino -alteraz. Eq. acido-base -alteraz. Rx test sudore negativo -malnutrizione importante -bassi livelli di vit. B12, ac. folico, rame, transcobalamina2 - acidosi metabolica -epatosplenomegalia -disturbi neurologici - scarso accrescim. -epatopatia -acidosi metabolica deficit G6P traslocasi -scarso accrescim. -ittero -vomito -diarrea -acidosi metabolica -disturbi neurologici -accrescim. ritardato -cardiomiopatia dilatativa -epatosplenomegalia -organomegalia -scarso accrescim. ORGANICO ACIDOSI GLICOGENOSI Ib TIROSINEMIAIPERGLICINEMIAS. di BARTH S. di GAUCHER TEST AL G-CSF PUNTATO MIDOLLARE * NP associate a MALATTIE METABOLICHE INDICAZIONE ISTITUTO GIANNINA GASLINI

21 B e T linf., titoli vaccinali, risposta ai mitogeni, studio apoptosi Se ep. infettivi gravi, precoci, ricorrenti, es. I°liv. pos. NEUTROPENIA ASSOCIATA AD IMMUNODEFICIT

22 EPISODI INFETTIVI GRAVI, PRECOCI, RICORRENTI ESAMI DI I°LIVELLO SIGNIFICATIVI di IMMUNODEFICIT B e T linf., titoli vaccinali, risposta ai mitogeni, studio apoptosi NP associate a IMMUNODEFICIT IPER IG M IPO-AGAMMAGLOBULINERMIA IMMUNODEFICIENZA COMUNE VARIABILE DEFICIT ISOLATO DI IG A DISGENESIA RETICOLARE S. DI GRISCELLI S. DI CHÉDIACK-HIGASCHI S. DI DUBOWITZ TEST AL G-CSF E PUNTATO MIDOLLARE A DISCREZIONE ISTITUTO GIANNINA GASLINI

23 Se sint.articolari, cutanei GI, es.I°liv.pos. AGA, EMA, ENA,antiTG, C3, C4, CH50, IC, RaTest, dsDNA, pANCA, cANCA, Ab antifosfolipidi, Ab anticardiolipina NEUTROPENIA ASSOCIATA A PATOLOGIE AUTOIMMUNI

24 NP associate a patologie AUTOIMMUNI SINTOMI ARTICOLARI, CUTANEI, GASTRO-INTESTINALI, ESAMI DI I°LIVELLO SIGNIFICATIVI AGA, EMA, ENA, antiTG, C3, C4, CH50, IC, RaTest, dsDNA, pANCA, cANCA, Ab antifosfolipidi, Ab anticardiolipina TEST AL G-CSF E PUNTATO MIDOLLARE A DISCREZIONE LES AR S. DI FELTY SCLERODERMIA S. DI SJOGREN E ALTRE S. DI EVANS CELIACHIA CIRROSI BILIARE PRIMITIVA S.DI CANALE-SMITH MORBO DI CROHN ISTITUTO GIANNINA GASLINI

25 Se infez. recente documentata (virale o sepsi) Determinaz. sett.per 6 sett.: N>1500N<1500 NP POSTINFETTIVA

26 INFEZIONE RECENTE E DOCUMENTATA (VIRALE O BATTERICA) Determinazione emocromo settimanale per 6 settimane PMN <1500 NP POSTINFETTIVA PM ( BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) PMN >1500 ISTITUTO GIANNINA GASLINI

27 Se Ab antiN pos. in 2 determinazioni NPAUTOIMMUNE NP ALLOIMMUNE Test G-CSF e PM a discrezione

28 SE ANTICORPI ANTINEUTROFILO POSITIVI IN ALMENO 2 DETERMINAZIONI NP AUTOIMMUNE NP ALLOIMMUNE PM Test G-CSF a discrezione ISTITUTO GIANNINA GASLINI Bux J Blood 1998; 91: 181

29 e I° liv.neg, osservazione ciclicità (2 emocromi a sett. per 4-6 sett.) e sint. ciclica NP CICLICA

30 OSSERVAZIONE CICLICITÀ 2 EMOCROMI/SETTIMANA PER 4-6 SETTIMANE E SINTOMATOLOGIA CICLICA NP CICLICA ISTITUTO GIANNINA GASLINI Determinazione ELA 2 PM (completamento) Test G-CSF

31 N<1500 NP POSTINFETTIVA NP CICLICA INDAGINI DI I°LIVELLO Funzionalità epatica e renale, ionogramma, PCR, dosaggio Ig, HIV, HBsAg, HCV, Ab anti neutrofili indir., ANA, Coombs dir. e indir., pH ematico, Ab anti parvovirusrosolia, CMV, EBV,Widal,Virus respiratori, Herpes virus PM ( BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) Quadro morfologico particolare NP ass. a INSUFF. MIDOLLARE Eventuali alterazioni cromosomiche clonali (almeno in 2 mitosi) + Blocco maturativo S. di KOSTMANN Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz+genitori NP CRONICA IDIOPATICA Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz. Non presente blocco maturativo MIELOCATESSI Test G-CSF a discrezione Emocromo genitori

32 PM (BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) Eventuali alterazioni cromosomiche clonali (almeno in 2 mitosi) + Blocco maturativo S. di KOSTMANN Emocromo genitori Studio elastasi pz+genitori Test G-CSF NP CRONICA IDIOPATICA Emocromo genitori Studio elastasi pz. Test G-CSF Non presente blocco maturativo MIELOCATESSI Emocromo genitori Test G-CSF a discrezione INDAGINI DI I°LIVELLO Funzionalità epatica e renale, ionogramma, PCR, dosaggio Ig, HIV, HBsAg, HCV, Ab anti neutrofili indir., ANA, Coombs dir. e indir., pH ematico, Ab anti parvovirusrosolia, CMV,EBV,Widal, Virus respiratori, Herpes virus ISTITUTO GIANNINA GASLINI

33 CORAGGIO…… SIAMO A BUON PUNTO !!!

34 RAZIONALE DIMINUZIONE DEL TEMPO DI MATURAZIONE MIDOLLARE DEL COMPARTIMENTO POSTMITOTICO FA PROLIFERARE IL POOL MATURATIVO (DA METAMIIELOCITA A PMN ) POSSIBILE DEMARGINAZIONE TEST al G-CSF Schimtz S Experimental Hematology 1993, 21: 755 STIMOLA LA PROLIFERAZIONE E LA MATURAZIONE DI CFU-GM AMPLIFICA IL POOL MITOTICO MIDOLLARE (DA MIELOBLASTO A MIELOCITA) ISTITUTO GIANNINA GASLINI

35 POSSIBILI INDICAZIONI S. di Kostmann Neutropenia idiopatica Neutropenia ciclica Neutropenia autoimmune e mielocatessi (a discrezione) LIMITI TEST al G-CSF Scarsa standardizzazione OBIETTIVO Test in vivo della risposta ad un fattore di crescita potenzialmente utile nella gestione delle infezioni ISTITUTO GIANNINA GASLINI

36 TEST al G-CSF G-CSF 5 /Kg s.c. Controllo valore neutrofili base + 6 ore +12 ore +24 ore +48 ore : RISPOSTA AL TEST raddoppio del valore dei neutrofili e comunque PMN > 500/mmc SE NON RISPOSTA A 5 /Kg SI RIPETE A 10 /Kg ISTITUTO GIANNINA GASLINI

37 RACCOMANDAZIONI PER IL TRATTAMENTO DELLE NEUTROPENIE TERAPIA CON G-CSF TRATTAMENTO CONTINUATIVO Neutropenie severe associate dallesordio ad infezioni gravi e/o ricorrenti ( es S. di Kostmann, alcune idiopatiche e cicliche) ISTITUTO GIANNINA GASLINI

38 RACCOMANDAZIONII DI TRATTAMENTO DELLE NEUTROPENIE TRATTAMENTO ON DEMAND Neutropenie autoimmuni o idiopatiche o secondarie nelle seguenti condizioni: A) febbre 38°C per almeno 3 gg + sintomi e/o segni (es: tosse, cefalea, dolore addominale, inappetenza, tachidispnea faringodinia, otalgia, stranguria, dolore a livello periodontale) >3gg oppure B) sintomi e/o segni (es: tosse, cefalea, dolore addominale, inappetenza, tachidispnea faringodinia, otalgia, stranguria, dolore a livello periodontale), >3gg + febbricola (<38°C). C) scadimento acuto dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione psicomotoria, ipotensione, oliguria, alterazione dello stato di coscienza, tachidispnea, desaturazione) N.B. DOPO UN EPISODIO DI TIPO C, IL PAZIENTE PUÒ PASSARE ALLA SOMMINISTRAZIONE CONTINUATIVA O INIZIARE LA TERAPIA CON G-CSF AL PRIMO GIORNO DI FEBBRE. ISTITUTO GIANNINA GASLINI

39 POSOLOGIA G-CSF 1000 /Kg/die 120 /Kg/die 3 /Kg/die 1 /Kg/die ISTITUTO GIANNINA GASLINI Zeidler C Brit J Hematol 2000; 109: 490

40 ANTIBIOTICO TERAPIA SEMPRE ( per es. beta lattamico) ALLINSORGENZA DI EPISODI INTERCORRENTI ANCHE IN ASSENZA DI DETERMINAZIONE DELLA CONTA DEI PMN SE POSSIBILE WORK-UP DIAGNOSTICO INFETTIVOLOGICO NON RACCOMANDATA PROFILASSI DI ROUTINE, POSSIBILI INDICAZIONI ISTITUTO GIANNINA GASLINI

41 FOLLOW UP (1) SINDROME DI KOSTMANN NEUTROPENIA IDIOPATICA CONTROLLO MENSILE ESAME EMOCROMOCITOMETRICO CONTROLLO ANNUALE PUNTATO MIDOLLARE MORFOLOGICO, CITOGENETICA MIDOLLARE, FISH, IMMUNOFENOTIPO MIDOLLARE, CONSERVAZIONE MATERIALE (DNA,RNA) E +/- BIOPSIA OSSEA, ECOGRAFIA ADDOME, MINERALOMETRIA OSSEA, STUDIO DELLA MUTAZIONE DEL RECETTORE DEL G-CSF CONTROLLO SEMESTRALE FUNZIONALITA RENALE ED EPATICA, FA, LDH, ESAME URINE ISTITUTO GIANNINA GASLINI

42 FOLLOW UP (2) NEUTROPENIA IDIOPATICA RIPETERE LA RICERCA DEGLI ANTICORPI ANTINEUTROFILO 4 VOLTE IN 1 ANNO ISTITUTO GIANNINA GASLINI

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