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IPERURICEMIA, IPERTENSIONE E RISCHIO CARDIOVASCOLARE Alessio Montereggi Cardiologia S. Luca AOU Careggi.

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Presentazione sul tema: "IPERURICEMIA, IPERTENSIONE E RISCHIO CARDIOVASCOLARE Alessio Montereggi Cardiologia S. Luca AOU Careggi."— Transcript della presentazione:

1 IPERURICEMIA, IPERTENSIONE E RISCHIO CARDIOVASCOLARE Alessio Montereggi Cardiologia S. Luca AOU Careggi

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3 INQUADRAMENTO MODERNO delliperuricemia cronica con deposito di urato

4 Adapted from Dzau VJ, et al. Circulation 2006;114:2850–2870; Figure adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J 1991;121:1244–1263; Yusuf S, et al. Lancet 2004;364:937–952 Death Terminal HF Dementia ESRD Endothelial dysfunction and activation Micro- albuminuria CHF Secondary stroke Nefrotic proteinuria Macro- proteinuria MI and Stroke ATS, IVS LV dilation Cognitive impairment LV remodelling Cardiovascular Risk factors Wellness Frailty CVRFs High Cardiovascular Risk Events Continuum cardio-renal cardio-cerebrale

5 Rilevanza delliperuricemia cronica con e senza deposito di urato nelle malattie cardiovascolari Le evidenze scientifiche attualmente disponibili collocano liperuricemia cronica con e senza deposito di urato in una posizione di assoluto rilievo nel contesto della patologie cardiovascolari conferendogli una responsabilità fisiopatologica certamente non trascurabile in tutte le fasi del continuum cardio- cerebro-renale che va dellesposizione ai vari fattori di rischio, allo sviluppo di danno dorgano e alla comparsa di eventi cardiaci, cerebrali e renali. Liperuricemia cronica, infatti, si comporta in modo non dissimile da fattori di rischio cardiovascolari tradizionali con i quali spesso si associa in una relazione talmente stretta da lasciare supporre lesistenza di un nesso patogenetico

6 Rilevanza delliperuricemia cronica con e senza deposito di urato nelle malattie cardiovascolari Indipendentemente dalla tendenza delliperuricemia a combinarsi con gli altri fattori di rischio cardiovascolare è di non poca rilevanza fisiopatologica la dimostrazione, derivante da diversi studi epidemiologici, che liperuricemia cronica con e senza deposito di urati è un predittore indipendente di eventi cardiovascolari, a conferma dellipotesi di una diretta lesività vascolare delliperuricemia suggerita dei modelli fisiopatologici

7 1.Più alta è luricemia, più alta è la pressione arteriosa 2.Tra i giovanissimi, luricemia è maggiore negli ipertesi che nei normotesi 3.Nei soggetti normotesi, più alta è luricemia, maggiore è il rischio di sviluppare ipertensione 4.Il miglior controllo delluricemia migliora il controllo dellipertensione arteriosa 5.Liperuricemia promuove sia laterosclerosi sia larteriolosclerosi 6.85% dei gottosi è iperteso, il 60% ha sindrome metabolica Uricemia e ipertensione arteriosa

8 Meccanismi fisiopatologici coinvolti nellaumento della pressione arteriosa e del rischio CV nel pazienti iperuricemico Serum Uric Acid Pro-oxidant compounds

9 Rischio relativo di sviluppo di ipertensione per una differenza di 1 mg/dL di uricemia nello studio PAMELA. RR Not adjusted Adjusted for age and gender Adjusted of age, gender and PAS office ** * Office HOME 24 hours Not adjusted Adjusted for age and gender Adjusted of age, gender and PAS home Not adjusted Adjusted for age and gender Adjusted of age, gender and PAS PAD 24h (* P<0.05, **P<0.01) Bombelli M, et al. J Hypertens 2009;27:

10 Forman JP et al. Circulation. published online June 18, 2012 Associazione tra introito salino, livelli circolanti di acido urico e rischio di insorgenza di ipertensione arteriosa

11 Viazzi F, et al. Hypertension 2005;45(5):991-6 mol/L p<0.05 Livelli circolanti di acido urico e danno dorgano nellipertensione arteriosa

12 Cumulative Event Free Survival Months lower LVMI and lower UA lower LVMI and higher UA higher LVMI and lower UA higher LVMI and higher UA Sopravvivenza cumulativa libera da eventi in pazienti ipertesi con e senza danno dorgano in relazione ai livelli circolanti di acido urico Niskanen LK, et al. Arch Intern Med 2004; 164: Feig DI, et al. N Engl J Med 2008; 359:

13 Iperuricemia, ipertensione e rischio cardiovascolare Liperuricemia è direttamente correlata allipertrofia ventricolare sn, alla fibrillazione atriale parossistica, allo scompenso cardiaco ed agli eventi coronarici. Pz. con scompenso cardiaco risultano iperuricemici nel 60% dei casi. In questi casi il livello di iperuricemia correla con la classe NYHA Il rischio tra iperuricemia e patologie cardiovascolari inizia con valori > 5 mg/dl La gotta ha una strettissima correlazione con la mortalità per tutte le cause e con la mortalità cardiovascolare in particolare

14 Abbott RD et al. J Clin Epidemiol. 1988;41(3): The relationship between gout, not associated with the use of diuretics, and the development of coronary heart disease was examined in 5209 subjects originally enrolled in the Framingham Study. Based on 32 years of follow-up, the two year incidence of gout was six times greater in men (3.2/1000) as compared to women (0.5/1000). For both sexes, the incidence of gout showed no clear relationship with age. Among men who never received diuretics, those afflicted by gout, as compared to those without gout, experienced a 60% excess of coronary heart disease (95% confidence limits, 1.1–2.2), primarily attributed to a two fold excess of angina pectoris (95% confidence limits, 1.2–3.1). Although gout was usually associated with other atherogenic risk factors, control of systolic blood pressure, total cholesterol, alcohol intake, body mass index, and diabetes failed to alter the effect of gout on the preceding coronary events in men. For women, there were no significant associations between gout and coronary heart disease. We conclude that gout, unrelated to the intake of diuretics, imparts an additional risk of coronary heart disease in men, unexplained by clinically measured risk factors. Malattia da depositi di urato e malattia coronarica: Studio Framingham

15 Rilevanza delliperuricemia cronica con e senza deposito di urato nelle malattie cardiovascolari A questo riguardo lo studio di Framingham ha fornito una delle prime dimostrazione di un aumento del rischio di malattia coronarica e di angina pectoris (rischio relativo pari a 1.6 e 1.8, rispettivamente) nei pazienti di sesso maschile con iperuricemia cronica con deposito di urati. Questo eccesso di rischio persisteva anche dopo aggiustamento per età, pressione sistolica, colesterolemia, body mass index, diabete ed assunzione di alcol.

16 Rilevanza delliperuricemia cronica con e senza deposito di urato nelle malattie cardiovascolari In linea con queste evidenze, lanalisi dei dati derivanti da cittadini statunitensi partecipanti al National Health and Nutrition Survey (NHANES I) seguiti nel corso di un follow-up medio di 16.4 anni ha dimostrato una relazione positiva tra aumento dei livelli di uricemia e mortalità cardiovascolare; per ogni mg/dL di aumento delluricemia la mortalità cardiovascolare aumentava del 9% negli uomini e del 26% nelle donne.

17 Rilevanza delliperuricemia cronica con e senza deposito di urato nelle malattie cardiovascolari Analizzando i dati del programma di screening condotto nel Chang Gung Memorial Hospital in Taiwan dal 2000 al 2006 risulta evidente un rischio di eventi cardiovascolari fatali decisamente superiore nei pazienti con iperuricemia cronica con deposito di urato rispetto a quello osservato in quelli senza malattia da deposito di urato.

18 Modello 1, non aggiustato Modello 2, aggiustato per età e genere Modello 3, aggiustato per età, genere e componenti della sindrome metabolica Modello 4, aggiustato per età, genere, componenti della sindrome metabolica e proteinuria NormouricemiaIperuricemia Iperuricemia + Gotta HR (IC al 95%)p p Modello 1riferimento1.25 (1.10,1.41) < (1.80,3.01) < Modello 2riferimento1.14 (1.01,1.29)= (1.26,2.13) < Modello 3riferimento1.11 (0.98,1.26)= (1.18,2.02) = Modello 4riferimento1.07 (0.94,1.22)= (1.12,1.91) = Hazard ratio (HR) per mortalità per tutte le cause - normouricemia, iperuricemia, ed iperuricemia + gotta IC = intervallo di confidenza Kuo C, et al. Rheumatology 2010, 49: Taiwanese National Death Registry Follow-up 6 anni, soggetti (34126 uomini, donne)

19 Rilevanza delliperuricemia cronica con e senza deposito di urato nelle malattie cardiovascolari Analogamente, nel Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) è stato osservato un più elevato rischio di eventi coronarici, mortalità per infarto miocardico, mortalità cardiovascolare e mortalità per tutte le cause nei pazienti con iperuricemia cronica con deposito di urato rispetto a quello osservato in quelli senza malattia da deposito di urato

20 Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) Follow up 17 anni, 9105 uomini (41-63 anni) con rischio per CHD superiore alla media, ma senza CHD durante il trial Krishnan et al. Arch Intern Med 2008, 168: Solo l iperuricemia con deposito di urato rimaneva un fattore di rischio indipendente per mortalità da CHD dopo aggiustamento per i fatttori di rischio cardiovascolare comuni (+ uso di diuretici ed aspirina, e creatininemia) MI, Infarto miocardico CHD, Cardiopatia ischemica CVD, Tutte le malattie cardiovascolari Hazard ratio = Presenza versus Assenza di iperuricemia Hazard ratio = Presenza versus Assenza di gotta in pazienti iperuricemici Morte per MI 1.06, p = p = p = , p = ( ) p = , p = 0.02 Morte per CHD Morte per CVD Morte per MI Morte per CHD Morte per CVD

21 Cicero AFG, Borghi C, Clin Lipidol 2011 Prevalenza dei principali fattori di rischio CV nella popolazione dello studio di Brisighella (anni 2008)

22 Choi HK et al. Arthritis Rheum 2007; 57: Aumentata prevalenza della sindrome metabolica nei pazienti con iperuricemia cronica con deposito di urato

23 Feig DI et al. JAMA 2008; 300(8): Effetto della terapia ipouricemizzante sulla pressione arteriosa in adolescenti con ipertensione di recente diagnosi 0.8 mm Hg (95% CI, 3.4 to 2.9) -6.3 mm Hg (95% CI, -3.8 to 8.9) -0.3 mm Hg (95% CI, 2.3 to 2.1) -4.6 mm Hg (95% CI, -2.4 to 6.8) mean 24-hour ambulatory blood pressure P=0.001

24 Viazzi F et al. Diabetes Care. 2011; 34:126-8 I livelli circolanti di acido urico predicono linsorgenza di diabete di tipo 2 in pazienti ospedalizzati con ipertensione arteriosa: Studio MAGIC Survival Without Diabetes (%) Years

25 Curve Kaplan-Meier per la mortalità cardiovascolare in 2,726 pazienti con diabete di tipo 2 stratificata per terzili sesso-specifici di acido urico Zoppini et al., Diabetes Care 32:1716–1720, 2009 I più elevati livelli circolanti di acido urico sono risultati associati con un aumentato rischio di mortalità cardiovascolare, con un aumento del 20% del rischio CVD per ogni deviazione standard (95 μmol/l 1.6 mg/dL) di incremento delluricemia, independentemente da età, sesso, fattori di rischio tradizionali, uso di farmaci ed altri potenziali fattori di confondimento.

26 Sulla base di questi dati è stato proposto che il target di uricemia <6 mg/dL indicato dalle linee guida per i pazienti con iperuricemia cronica con deposito di urato possa essere considerato anche ai fini della prevenzione cardiovascolare. Rilevanza delliperuricemia cronica con e senza deposito di urato nelle malattie cardiovascolari

27 Hypertension, Prehypertension Increased uric acid (high normal [>5.2 mg/dl]) or frankly elevated [>6.0 mg/dl]) Demographic (movement from rural to urban communities, westernization, immigration to Western cultures) Renal disease (reduced GRF, Microalbuminuria) Metabolic syndrome Obstructive sleep apnea Vascular disease (carotid, peripheral, coronary artery) Stroke Vascular dementia Pre- eclampsia Inflammation markers (CRP, PAI-1, soluble intercellular adhesion molecule type 1) Endothelial dysfunction Sex and race (postmenopausal women, blacks) Heart failure

28 Mercuro G, et al. Am J Cardiol 2004;94:932–935 Effetto delliperuricemia sulla funzione endoteliale in pazienti iperuricemici ad aumentato rischio cardiovascolare: il trattamento con allopurinolo (3 mesi) migliora la vasodilatazione flusso mediata

29 Smink PA et al. Journal of Hypertension 2012, 30:1022– 1028 La riduzione dei livelli circolanti di acido urico in corso di trattamento con losartan è associata ad una riduzione degli outcome cardiovascolari: Analisi Post Hoc dello studio RENAAL

30 Miao Y et al. Hypertension 2011;58:2-7 Studio RENAAL : livelli medi di acido urico durante il follow-up fra i pazienti nel gruppo losartan e nel gruppo placebo Studio RENAAL : HR, incidenza delloutcome renale (raddoppio delle creatinina o ESRD) in funzione delle variazioni dei livelli circolanti di acido urico a sei mesi mean group difference of 0.16 mg/dL (95% CI 0.30 to 0.01; P=0.031) 8.0 – 7.8 – 7.6 – 7.4 – 7.2 – 7.0 – 6.8 – 6.6 – 6.4 – 6.2 – 6.0 – n. of pts Losartan Placebo Time (months) Uric Acid (mg/dL) Risk reduction per 0.5 mg/dL serum Uric Acid decrement: = 6% (95% CI = 10-3) Month 6 change Uric Acid (mg/dL) P< Placebo Losartan

31 Effetti del trattamento con allopurinolo sulla progressione della malattia renale cronica e sul rischio cardiovascolare UA changes (mg/dl) allopurinol control P= eGFR change (mL/min/1.73m 2 ) P= control allopurinol Cardiovascular event free Goicoechea M, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1388–1393

32 Lobiettivo della terapia ipouricemimizzante è favorire la dissoluzione dei cristalli di urato e prevenirne la formazione Zhang W et al., Ann Rheum Dis 2006; 65: Linee Guida EULAR 2011

33 Il target da raggiungere è <6 mg/dL La terapia di prima linea sono gli inibitori della xantina ossidasi: Allopurinolo o Febuxostat


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