L'appropriatezza di impiego dei nuovi farmaci target Horizon scanning per i nuovi farmaci target e modalità di valutazione (es.: Grading) per efficacia/sicurezza.

Presentazione sul tema: "L'appropriatezza di impiego dei nuovi farmaci target Horizon scanning per i nuovi farmaci target e modalità di valutazione (es.: Grading) per efficacia/sicurezza."— Transcript della presentazione:

1 L'appropriatezza di impiego dei nuovi farmaci target Horizon scanning per i nuovi farmaci target e modalità di valutazione (es.: Grading) per efficacia/sicurezza eseguite dalle agenzie regionali-nazionali per l'uso di questi nuovi farmaci (con specifici esempi) e gli algoritmi del registro onco-AIFA Joppi R, Pase D. UOSD Ricerca Clinica & Valutazione Farmaci – Dipartimento Farmaceutico - Verona SIFACT Evoluzione dei trattamenti nella leucemia mieloide cronica: Sostenibilità, Appropriatezza e Governance delle nuove terapie target Padova, 18 Novembre 2015 1

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3 ONCO Studies currently recruiting
Total World: 6,422 Total EU: 1,986 ClinicalTrials.gov 27/10/2015

4 Studies on CML currently recruiting
Total World: 164 Total EU: 40 ClinicalTrials.gov 27/10/2015

5 Sales Forecast by Therapeutic Areas

6 Host organization: Azienda ULSS 20 in Verona
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7 EuroScan The international information network on new and emerging health technologies
“A collaborative network of member agencies for the exchange of information on important emerging technologies and the principal global forum for the sharing and development of methods for the early identification and assessment “ 19 Agencies in 15 different Countries in 4 continents: Asia, Australia, Europe and North America euroscan.org.uk

8 Total IHSP documents (n): 739; (*)reports ongoing
IHSP Chronology Update October 2015 Total IHSP documents (n): 739; (*)reports ongoing August 2006 IHSP kickoff 2008 2009 Database set up 2007 - 36 reports - 18 reports NPIR - 60 39 9 2010 65 34 EUROSCAN 29 2011 26 2012 30 2013 2014 2015 25 7 31 2016 11 20 8* 8

9 Aims TO ORGANIZE and EVALUATE available information on emerging drugs BEFORE SUBMISSION of a MAA to Regulatory Agency and before any decision on COSTS and POSSIBLE CLASS OF REIMBURSEMENT Specific aims: to produce periodical lists of emerging drugs for which a MA will be expected within months to evaluate potential clinical impact and cost effectiveness in terms of healthcare and cost for National Health Service to give well-timed information to improve regulatory decisions about emerging drugs to identify further research fields needed to be investigated

10 PRELIMINARY SELECTION (SC-IHSP) New Product Information
IHSP Workflow Database IHSP Emerging drugs - 36 months report Selected Drugs -18 months report PRELIMINARY SELECTION (SC-IHSP) MinSal REGIONS Evaluation Team New Product Information Report - NPIR (-12 months M.A.) PRIORITIZATION SC-IHSP

11 The IHSP Database, Oct. 2015

12 Priority-setting criteria used by SC-IHSP

13 IHSP Outputs “Drug Name” -36 MONTHS REPORT Produced annually
licensee stage of development possible submission date of the MAA main proposed indication(s) ongoing studies Drug/brand name/ active substance Company ATC Group general information -36 MONTHS REPORT Produced annually general information possible submission date of the MAA proposed indication(s) summary of the available data on clinical efficacy and safety overview of all ongoing trials and completed studies not published possible price and economic impact (if available) alternative(s) already on the market possible competitors in development Drug/brand name /active substance Company ATC Group Route of administration -18 MONTHS REPORT Produced every 6 months general information Active substance Brand name Company ATC Group Dosage Route of administration Development state …… clinical need and burden of disease summary of efficacy/safety data from available clinical trials clinical critical assessment social / economic impact ongoing trial(s) for the same or other indication(s) NPIR (-12 months to M.A.) “Drug Name” “Drug Indication”

14 DRUGS FOR CML COMING SOON

15 Premessa Aumenta il numero di farmaci di tipo «biologico»;
La durata degli RCT è insufficiente per conoscere i nuovi farmaci; I nuovi farmaci sono studiati per il loro effetto diretto, non come parte di una strategia terapeutica (resezione/irradiazione o sospensione/ripresa in relazione alla risposta); Aumenta il rischio di non utilizzare al meglio i farmaci disponibili e/o di utilizzarli «off-label»; Sequenze/combinazioni di farmaci sono il presente, in futuro saranno sostenibili? Se il target è assente: Chemioterapia più attiva della Target Therapy; La nuova Immunotherapy è una Target Therapy? Trattamento personalizzato è sempre più vantaggioso vs. trattamento non personalizzato;

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17 Quali i «…mab/…ib» all’orizzonte?
Qualche semplificazione…. ….mab = anticorpo monoclonale che agisce bloccando un recettore o il ligando di un recettore ….ib = piccola molecola che agisce togliendo energia ad un «nodo» di trasmissione, in genere occupando la «tasca» dove si va ad inserire l’ATP Quali i «…mab/…ib» all’orizzonte?

18 Farmaci registrati in Italia per il trattamento della CML
con Registro AIFA Registro Medicinale Principio attivo Codice ATC MEAs (accordo) Data inizio monitoraggio ICLUSIG PONATINIB L01XE24 Accordo basato su outcome 25/12/2014 DACOGEN DECITABINE L01BC08 Accordo finanziario 13/11/2014 SPRYCEL DASATINIB L01XE06 07/12/2011 TASIGNA NILOTINIB L01XE08 ARZERRA OFATUMOMAB L01XC10 14/06/2011 REVLIMID LENALIDOMIDE L04AX04 Appropriatezza prescrittiva 24/05/2011 08/08/2008 26/05/2007

19 In phase I or II of development
Molecule Mechanism Classification Route Originator / Licensee Note …IB / ….MAB Binimetinib Inhibitor of MAP kinase 1 and 2 (MEK1/2) NCE Oral Array BioPharma In combination with NILOTINIB; > II° line Danusertib Inhibitor of the ATP site of aurora kinases A, B and C IV Nerviano Medical Sciences In advanced CML Glasdegib SMO inhibitor Pfizer I° line Rebastinib Protein kinase inhibitor Deciphera Pharmaceuticals JTCR 016 T lymphocyte immunotherapy Juno Therapeutics In relapsed pts after Allogenic Hematopoietic Stem Cell Transplantation Inotuzumab Anti-CD22 monoclonal antibody-calicheamicin conjugate UCB Pfizer In combination with BOSUTINIB; ALTRO Inecalcitol Calcitriol receptor agonist Ghent University After >2 ys with IMATINIB and with residual disease (measured by CML biomarker) Ropeginterferon alfa-2b Third generation long-acting interferon alpha 2b stimulants SC PharmaEssentia Corporation PRI 724 Selective inhibitor of CBP/β-catenin complex, preventing gene expression of many proteins necessary for growth PRISM BioLab /Eisai Co Ltd In combination with DASATINIB in advanced CML

20 Experimental intervention Estimated completion date
Phase III Trials NCT number Title Experimental intervention Comparator Endpoint Estimated completion date NCT Imatinib Mesylate With or Without Interferon Alfa or Cytarabine Compared With Interferon Alfa Followed by Donor Stem Cell Transplant in Treating Patients With Newly Diagnosed Chronic Phase Chronic Myelogenous Leukemia Imatinib +/- Peg-INF Alpha or Cytarabine Interferon Alpha + Donor Stem Cell Transplantation OS December 2016 NCT Clofarabine or Daunorubicin Hydrochloride and Cytarabine Followed By Decitabine or Observation in Treating Older Patients With Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia Clofarabine + Decitabine Daunorubicin + Cytarabine February 2019 NCT Comparison Between Cyclophosphamide and Combination of Methotrexate + Calcineurin Inhibitor for GVHD Prophylaxis (CICLODECH) Cyclophosphamide Calcineurin inhibitor + methotrexate Rate of pts alive one year after bone marrow transplantation NCT Comparison of Imatinib Versus Dasatinib in Patients With Newly-diagnosed Chronic Phase Chronic Myeloid Leukaemia (SPIRIT2) Dasatinib Imatinib 5-year event free survival August 2017 NCT Tac, Mini-MTX, MMF Versus Tac, MTX for GVHD Prevention Tacrolimus + Mycophenolate + Methotrexate Tacrolimus + Methotrexate Incidence of severe (grade 3-4) mucositis July 2018 NCT Phase III Trial Evaluating the Effectiveness of a Dose Adjustment of Imatinib Mesylate on the Molecular Response (MIM) Imatinib Dose Adjustment on the molecular response Imatinib 400 mg day (standard) CMR at 12 months NCT Tasigna and Interferon Alpha Evaluation Initiated by the German Chronic Myeloid Leukemia Study Group - the TIGER Study Nilotinib + Peg-IFN Alpha 2b Nilotinib MMR after 18 ms December 2018 ClinicalTrials.gov 17/11/2015

21 Experimental intervention Estimated completion date
Phase III Trials (2° part) NCT number Title Experimental intervention Comparator Endpoint Estimated completion date NCT Study to Assess Efficacy and Safety of Nilotinib 300mg Twice Daily in Patients With Philadelphia Positive Chronic Myeloid Leukaemia (CML) in Chronic Phase Who Are Intolerant to Prior Tyrosine Kinase Inhibitors. (ENESTswift) Nilotinib / MMR after 24 ms July 2017 NCT Nilotinib ± Peg-IFN for First Line Chronic Phase CML Patients (PETALs) Peg IFN-Alpha 2a + Nilotinib MR4.5 January 2018 NCT Phase 3b Study to Determine the Conversion Rate From MMR to Molecular Response ≥ 4 Log (MR4) After Two Years (DECLINE) Imatinib MR4 at 24 ms December 2019 NCT Efficacy and Safety of Nilotinib Patients With Newly Diagnosed CML - CP (Chronic Myelogenous Leukemia - Chronic Phase) (PHCHBS-WD4070) MMR at 12 months October 2018 NCT Efficacy of Nilotinib Versus Imatinib in Ph+ CML in Early CP Who Have a Suboptimal Molecular Response to Imatinib (RE-NICE) Nilotinib 400 mg twice daily Imatinib 400 mg twice daily June 2014 NCT The Study of the Efficay and Safety of Flumatinib vs Imatinib as first- line treatment in Patients with CML Flumatinib MMR at 12 ms June 2016 NCT A Randomized Phase III Study to Assess the Effect of a Longer Duration of Consolidation Treatment With Nilotinib on TFR in CP CML. (ENESTPath) Nilotinib 24 months Consolidation + 24 months of Treatment Free-Remission 12 months Consolidation + 36 months of Treatment Free -Remission MR4.0 at 12 ms July 2020 NCT Malaysia Stop Tyrosine Kinase Inhibitor Trial (MSIT) Peg IFN-Alpha 2a Observation RR at 3 ys March 2016 Legenda: RR = Relapse Rate; CRR = Complete Response Rate; MMR = Major Molecular Response ClinicalTrials.gov 17/11/2015

22 Farmaci oncologici: prima il beneficio ?

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24 Algoritmi ESMO e ASCO Il dibattito sul valore dei farmaci oncologici è partito dagli oncologi; Già nel 2009 Sobrero e Buzzi avevano proposto di predeterminare una soglia minima di OS o PFS proporzionale al bisogno medico esistente; Tale iniziativa era stata rilanciata nel 2013 da un gruppo di lavoro dell’ASCO; La crisi economica mondiale ha spinto la comunità scientifica e sociale a chiedere di rivelare come siano definiti i prezzi dei farmaci; ESMO e ASCO a distanza di un paio di mesi hanno pubblicato due differenti algoritmi per misurare l’entità del beneficio atteso dalle nuove terapie per i tumori solidi

25 G. Casadei Farmaci oncologici: prima il beneficio. R&P 2015; 31: 195-7

26 How to assess the clinical value of anti-cancer treatments?
ESMO e ASCO How to assess the clinical value of anti-cancer treatments? OS: parametro preferenziale; DSF o PFS: utili solo quando il dato di OS non è maturo o disponibile; Pathological Complete Remission: non valido nei trial sui trattamenti neo-adiuvanti RR: molto popolare negli studi di fase I e II, considerato valido solamente nei trial non controllati (peso dimezzato rispetto a OS); Incidenza di eventi avversi di grado +3 e stato di salute del paziente: criteri secondari utili a definire il beneficio clinico

27 Che possibilità abbiamo di soddisfare queste condizioni?
Una recente analisi ha evidenziato che in oncologia gli studi sono preferibilmente: NON CONTROLLATI (62% vs. 24%) IN APERTO (88% vs. 47%) NON RANDOMIZZATI (64% vs. 22%) G. Casadei Farmaci oncologici: prima il beneficio. R&P 2015; 31: 195-7

28 FDA EXPEDITED PROGRAMS FOR SERIOUS CONDITIONS
FAST TRACK (DESIGNATION) BREAKTHROUGH THERAPY (DESIGNATION) PRIORITY REVIEW (DESIGNATION) ACCELERATED APPROVAL (APPROVAL PATHWAY)

29 ITEM FAST TRACK BREAKTHROUGH THERAPY PRIORITY REVIEW
ACCELERATED APPROVAL QUALIFYING CRITERIA 1. A DRUG FOR A SERIOUS CONDITION WHERE NON-CLINICAL OR CLINICAL DATA DEMOSTRATE THE POTENTIAL TO ADDRESS AN UNMET MEDICAL NEED; 2. A DRUG DESIGNATED AS A QUALIFIED INFECTIOUS DISEASE PRODUCT A DRUG ADDRESSED TO A SERIOUS CONDITION WITH PRELIMINARY DATA SUGGESTING A SUBSTANTIAL IMPROVEMENT ON CLINICALLY SIGNIFICANT ENDPOINT(S) OVER AVAILABLE TREATMENTS AN APPLICATION FOR: 1. A DRUG ADDRESSED TO A SERIOUS CONDITION WHICH IS LIKELY TO PROVIDE A SIGNIFICANT IMPROVEMENT IN SAFETY OR EFFECTIVENESS; 2. A DRUG DESIGNATED AS A QUALIFIED INFECTIOUS DISEASE PRODUCT ; 3. A DRUG SUBMITTED WITH A PRIORITY REVIEW VAUCHER 4. ANY LABELLING CHANGE BASED ON A PEDIATRIC STUDY (ACCORDING TO THE 505 ACT) A DRUG ADDRESSED TO A SERIOUS CONDITION WITH PRELIMINARY DATA SUGGESTING A SUBSTANTIAL IMPROVEMENT OVER AVAILABLE TREATMENTS ON THE BASIS OF SURRAGATE OR INTERMEDIATE CLINICAL ENDPOINTS, THAT ARE REASONABLY LIKELY TO PREDICT CLINICAL BENEFIT TIMELINE FOR AGENCY RESPONSE 60 CALENDAR DAYS FROM THE REQUEST 60 CALENDAR DAYS FROM THEORIGINAL BLA, NDA OR EFFICACY SUPPLEMENT NOT SPECIFIED FEATURESS 1. FREQUENT INTERACTION WITH THE REVIEW TEAM TO DISCUSS: THE STUDY DESIGN; THE EXTENT OF THE REQUIRED SAFETY DATA; DOSE-RESPONSE CONCERNS; USE OF BIOMERKERS 2. ROLLING REVIEW: FDA CAN CONSIDER THE SUBMISSION OF PORTIONS OF A MARKETING APPLICATION, WHEN PRELIMINARY DATA SUGGEST THAT THE PRODUCT MAY BE EFFECTIVE 1. FREQUENT INTERACTION WITH THE REVIEW TEAM TO DISCUSS: THE STUDY DESIGN (ALTERNATIVE DESIGNS INCLUDED); THE EXTENT OF THE REQUIRED SAFETY DATA; DOSE-RESPONSE CONCERNS; USE OF BIOMERKERS 2. ROLLING REVIEW: FDA CAN CONSIDER THE SUBMISSION OF PORTIONS OF A MARKETING APPLICATION, WHEN PRELIMINARY DATA SUGGEST THAT THE PRODUCT MAY BE EFFECTIVE; 3. INTENSIVE INVOLVEMENT OF SENIOR MANAGERS AND EXPERIENCED REVIEW STAFF IN A PROACTIVE COLLABORATIVE, CROSS-DISCIPLINARY REVIEW SHORTER CLOCK FOR REVIEW OF MARKETING APPLICATION: 6 MONTHS VS. 10-MONTH STANDARD REVIEW APPROVAL BASED ON A SURROGATE OR INTERMEDIATE CLINICAL ENDPOINT THAT IS REASONABLY LIKELY TO PREDICT A CLINICAL BENEFIT OF THE DRUG

30 Gruppo di Lavoro Regionale sui Farmaci Oncologici Innovativi
(DGRV n.199 del 12/11/2014)

31 Produce raccomandazioni dopo aver esaminato criticamente le evidenze scientifiche e la loro qualità.
Valuta il rapporto beneficio-rischio, il rapporto costo-beneficio, i costi incrementali delle alternative terapeutiche disponibili, l’impatto sulla spesa farmaceutica regionale, evidenziando la forza delle raccomandazioni e gli indicatori. Componenti Oncologi Farmacologi Farmacisti Rappresentanti delle organizzazioni dei pazienti Esperti in Economia sanitaria e HTA Manager della Sanità regionale Medici di Medicina Generale 31

32 Componenti (votanti) CONTE PierFranco, Direttore UOC Oncologia Medica 2 - IOV Padova (Coordinatore) BASSAN Franco, Direttore UOC Oncologia Medica - Azienda ULSS 4 Alto Vicentino DEL GIUDICE Augusta, Associazione Noi e il cancro – Volontà di Vivere ONLUS - Padova FERRARESE Annalisa, Direttore SOC Farmacia ospedaliera - Azienda ULSS 18 Rovigo GASPARETTO Teresa, Responsabile Ricerca Innovazione e Health Technology Assessment - Regione Veneto GORI Stefania, Direttore UOC Oncologia - Ospedale Sacro Cuore Don Calabria, Negrar (VR) LEONE Roberto, Professore Associato di Farmacologia - Università degli Studi di Verona MORANDI Paolo, UOC Oncologia Medica - Azienda ULSS 12 Veneziana Ospedale Dell’Angelo, Mestre PERTILE Paolo, Ricercatore Dipartimento di Scienze Economiche - Università degli Studi di Verona SAUGO Mario, Servizio Epidemiologico Regionale - Regione Veneto SCANNAPIECO Gianluigi, Direttore Sanitario - Azienda Ospedaliera Padova SCROCCARO Giovanna, Dirigente Settore Farmaceutico Protesica Dispositivi Medici Regionale - Regione Veneto TORTORA Giampaolo, Direttore Oncologia Medica A dU - Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona TOTTOLO Paolo, Medico di Medicina Generale - Azienda ULSS 9 Treviso ZAGONEL Vittorina, Direttore UOC Oncologia Medica 1 - IOV Padova Segreteria Scientifica ADAMI Silvia Coordinamento Regionale Unico sul Farmaco (CRUF) Regione Veneto BORTOLAMI Alberto Coordinamento Tecnico-Scientifico Rete Oncologica Veneta CONTE PierFranco Coordinatore Tecnico-Scientifico Rete Oncologica Veneta SCROCCARO Giovanna Dirigente Settore Farmaceutico – Protesica – Dispositivi Medici - Regione Veneto Coordinatore Organizzatore ROV (Rete Oncologica Veneta) MARCHESE Fortunata Settore Farmaceutico – Protesica – Dispositivi Medici RONI Chiara Farmacista

33 (Grading of Recommandations Assessment, Development and Evaluation)
IL METODO GRADE (Grading of Recommandations Assessment, Development and Evaluation) Nato dall’attività avviata nel 2000 da un gruppo di lavoro internazionale con lo scopo di definire un metodo rigoroso ed esplicito per la produzione di raccomandazioni cliniche. Ha fornito indicazioni per la produzione di raccomandazioni in campo terapeutico, diagnostico e su come incorporare elementi di valutazione economica nelle raccomandazioni cliniche. Il GRADE prevede un approccio strutturato in 3 fasi principali: Formulazione di un quesito clinico con scelta e valutazione formale degli outcome ad esso correlati; valutazione sistematica della letteratura scientifica e della qualità delle prove reperite. Valutazione di benefici e rischi associati all’intervento considerando le preferenze dei pazienti, la fattibilità e l’impiego di risorse necessario. Definizione formale della forza della raccomandazione

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35 GRAZIE PER L’ATTENZIONE