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Immunodeficienze e malattie autoimmuni: due mondi contrapposti? Chiara Azzari Dipartimento di Pediatria Università di Firenze Ospedale Pediatrico Universitario.

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Presentazione sul tema: "Immunodeficienze e malattie autoimmuni: due mondi contrapposti? Chiara Azzari Dipartimento di Pediatria Università di Firenze Ospedale Pediatrico Universitario."— Transcript della presentazione:

1 Immunodeficienze e malattie autoimmuni: due mondi contrapposti? Chiara Azzari Dipartimento di Pediatria Università di Firenze Ospedale Pediatrico Universitario A.Meyer Jeffrey Modell Center for Immunodeficiencies FIRENZE

2 BG, femmina, anamnesi ndn Non leucocitosi Non neutrofilia Rx: flogosi interstiziale Ricovero per polmonite BP virale Sfebbrata, dimessa con tosse sonnolenza, febbre, iporeattiva Mai cessata la tosse Esami: non leucocitosi, non neutrofilia 11 : 11 mesi:

3 Ricerca su liquor: Recupero neurologico non rapido (7gg) ma completo Enterovirus (positivo in PCR)

4 Durante il ricovero il quadro respiratorio è altalenante, momenti di franco distress respiratorio Esami immunologici I livello Emocromo: GB 6900 Linfociti: 51% Neutrofili: 40% RBC,PLT:OK Immunoglobuline: ndn IgG: 1170 mg/dl IgA: 76 mg/dl IgM: 82 mg/dl Esami immunologici II livello Sottopopolazioni linfocitarie CD3 (T) : 52% (vn: 55-80) CD4: 14 % (vn: 30-50) CD8: 35% (vn: 14-38) CD19 (B): 39% (vn: 6-25) CD : 8% (vn: 5-25) (NK) val.ass= 493/mm /mm 3

5 Dopo 15 gg: anti MPR positivi, anti-DT negativi anti HBs negativi Troppe cose: CD4 bassi BP a lenta risoluzione Difetto di produzione anticorpale Ulteriori approfondimenti

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7 Lavaggio broncoalveolare:

8 Immunoglobuline:Normali come numero, alterata produzione di acp specifici acp anti DT assenti acp anti MPRV presenti Troppi autoanticorpi CD4:Bassi (ma con valore assoluto ancora compatibile con infezione) Terapia come ad immunodepresso (antibiotico, antimicotico, antivirale + Bactrim) accertamenti immunologici più approfonditi

9 I linfociti sono capaci di rispondere agli antigeni? Quanti linfociti vengono sfornati dal timo? ASSENTE Transitorio(post-infettivo) o congenito?

10 V1V2V3V4J1J2J3J4… VDJ VDJ TREC

11 ASSENTE

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13 E un recettore transmembrana Sta sulla superficie dei T Riconosce gli antigeni presentati allinterno dellHLA

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15 V1V2V3V4J1J2J3J4… VDJ VDJ 50 zone V (Variable) 20 zone V (Variable) 50 zone J (Joint) 13 zone J (Joint) 100 D (Diversity) 35 D (Diversity)

16 V1V2V3V4J1J2J3J4… VDJ Step 1: Vengono casualmente eliminati segmenti D; Si forma un legame DJ (ad un J casuale) Step 2: Vengono casualmente eliminati segmenti V e il J non legato; VDJ Step 3: Si forma il VDJ completo

17 Totocalcio: 3 risultati (1-2-X) per 13 partite porta una possibilità di risultati di 3 = Nel TCR con 70 V, oltre 100 D, 33 J abbiamo una probabilità di combinazioni di oltre 10 (un miliardo) 9

18 La probabilità che si formi un TCR specifico per un virus (es.CMV) è la stessa che si formi un TCR specifico per un antigene self (es. tiroide) La formazione del TCR (ricombinazione VDJ) avviene per caso

19 Dobbiamo quindi eliminare tutti quei linfociti che casualmente hanno un recettore che riconosce il self Il linfocita T immaturo passa nel al timo Il timo è la vera scuola dei linfociti T Nel timo i linfociti imparano a riconoscere tutti gli antigeni self

20 Nel timo sono espressi tutti gli antigeni self del nostro organismo. In quella sede il linfocita T può riconoscerli Lespressione degli atg self nel timo è regolata dalla proteina AIRE Antigeni espressi nel timo

21 I linfociti immaturi che incontrano un antigene nel timo sono indotti allapoptosi (morte programmata) I linfociti residui possono andare incontro a proliferazione

22 Se il timo funziona bene, la selezione alla nascita è già stata fatta

23 Un linfocita con TCR specifico per un antigene self incontra lantigene nel tessuto Se non sono presenti segnali di infiammazione provenienti dallimmunità innata il legame linfocita- tessuto porta il linfocita allapoptosi linfocita in apoptosi

24 Tolleranza periferica indotta da linfociti T regolatori (alcuni sono CD8,altri CD4 CD25 e Foxp3, altre si differenziano da tipi a funzione suppressor come TR1, Th3,CD8+CD28-, e quelle ristrette per Qa-1 (HLA-E per la specie umana).

25 Vignali, Nature Immunology, 2008

26 Come il linfocita T, anche il B viene spinto allapoptosi Al contatto con lantigene self, il linfocita B esprimerà sulla superficie la molecola CXCR5. Il CXCR5 impedirà per sempre al linfocita di rientrare in un follicolo linfatico, dove avrebbe potuto produrre autoanticorpi

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28 Quanto sono rari i difetti congeniti dellimmunità? PatologiaFrequenza per 10 5 Artrite reumatoide1000 Diabete tipo I200 Sclerosi multipla60 LES40 Immunodeficienza comune variabile 8 Sclerodermia 1 Helen Chapel, ESID 2008 (=1:12.500) S.del22 (1:6000)

29 Genitori viventi. La madre ha uveite la zia materna ha tiroidite Il padre ha m.di Crohn Anamnesi familiare SM, Femmina, aa. 10 Storia di Broncopolmonite a lenta risoluzione Otiti ricorrenti nellultimo anno

30 Niente di notevole fino a 4 anni. Normale numero di infezioni respiratorie vie aeree superiori Anamnesi patologica remota A 4 e 5 anni 2 episodi di piastrinopenia diagnosticata come porpora trombocitopenia idiopatica

31 A 10 anni febbre, dolore toracico. Terapia antibiotica domiciliare per sospetta BP. Anamnesi patologica prossima A novembre, cessata la febbre, persiste dolore toracico e tosse produttiva. Fini rantoli base dx Tosse produttiva Esami (IgG, IgA, IgM) DH immunologia Terapia antibiotica: amoxi + clavulanico

32 DH immunologia Emocromo: GB: 8.450/mm 3 Neutrofili: 68.2 % Linfociti : 24.4 % IgG: 245 mg/dl Immunoglobuline IgA: < 6 mg/dl IgM: 21 mg/dl vn: mg/dl vn: mg/dl vn: mg/dl

33 Sottopopolazioni linfocitarie DH immunologia CD3 : 74 % CD4 : 43 % CD8 : 27 % CD16-56 (NK) : 13 % CD4/8 : 1.6 CD19 : 12 % VN: VN: VN: VN: 5-25 VN: VN:6-25 CD40 Ligando: nella norma

34 La ipo– -globulinemia e il difetto non numerico ma solo funzionale dei linfociti permette di ipotizzare una Immunodeficienza comune variabile Diagnosi

35 Se ha cominciato ad avere infezioni da grande…. Ed anche se la patologia autoimmune è nella famiglia… Pensiamo ad un difetto immunitario tipo Immunodeficienza comune variabile Soprattutto se nella sua storia cè qualcosa di autoimmune

36 Caratteristiche cliniche Infezioni ricorrenti sinusali e polmonari (soprattutto polmonite batterica) Anche otiti Mastoiditi

37 Caratteristiche cliniche Malattie autoimmuni Anemia emolitica Trombocitopenia Artrite Malattie gastrointestinali, (malassorbimento) Vitiligine Parotidite (o altre salivari) Le malattie autoimmuni sono più frequenti nei pazienti con CVID e nei loro familiari 20-25% dei CVID alla diagnosi o dopo hanno almeno una manifestazione autoimmune

38 Manifestazioni gastrointestinali nella CVID Sono presenti in oltre il 20% dei pazienti ! ! Malassorbimento con Steatorrea Deficit di vitamina B12 e folati Deficit di Calcio e ferro Intolleranza al lattosio Difetto di disaccaridasi Enteropatia proteino-disperdente Anormalità dellarchitettura dei villi

39 Tumori Linfoma non Hodgkin (300 volte superiore) Tumori gastroenterici (soprattutto K gastrico) (50 volte superiore) MANIFESTAZIONI CLINICHE ASSOCIATE

40 Terapia sostitutiva con Ig e.v. o sottocute TERAPIA 400 mg/Kg/mese Scopo: mantenere livelli sierici > 500 mg/dl Fisioterapia respiratoria con PEP mask (maschera a pressione espiratoria positiva) Per evitare laccumulo di secrezioni e non peggiorare la situazione bronchiectasica Terapia antibiotica A cicli? Profilassi continua? (solo dopo Pn. Carinii) Nessuna terapia?

41 Vaccini TERAPIA Non sono indicati i vaccini vivi OK a tutti i vaccini uccisi. Da consigliare in particolare: anti-influenzale, anti-pneumo e anti-meningo

42 La presenza di autoimmunità è più frequente in tutti quelle immunodeficienze dove il difetto principale è dei linfociti T

43 Difetto di linfociti B Anticorpi molto bassi o assenti Di solito si manifesta nel primo anno di vita Gravi infezioni NON autoimmunità Anticorpi molto bassi o assenti Di solito si manifesta dopo i 10 anni Gravi infezioni Frequente autoimmunità Difetto di linfociti B (m.di Bruton, X-linked ) Immunodeficienza comune variabile (B+T)

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45 M.N. 3aa e 5 mm alla nascita intervento per malformazione cardiaca (tetralogia di Fallot) Infezioni recidivanti delle alte e basse vie respiratorie Emocromo: nella norma Ig frazionate:nella norma esegue studio delle sottopopolazioni linfocitarie

46 M.N. 3aa e 5 mm CD3 (T) CD4 CD8 CD19 (B) CD Sottopopolazioni linfocitarie (%) (VN=5-25) (VN=55-80) (VN=30-50) (VN=6-25)

47 Ipotesi diagnostica: sindrome di Di George (22q11 del) malformazione cardiaca malformzioni scheletriche Conferma genetica:delezione 22q11.2 ritardo mentale e/o del linguaggio I.D. con ridotti livelli di CD3 e CD4 dismorfismi ipocalcemia

48 Facies tipica della sindrome di Di George Ipertelorismo Taglio antimongoloide degli occhi Micrognatia, bocca a carpa Orecchie prominenti con impianto basso Ugula bifida, alterazioni del palato

49 Facies tipica della sindrome di Di George Ipertelorismo Taglio antimongoloide degli occhi Bocca a carpa Micrognatia

50 Disturbi neuropsichiatrici nella 22q11del Difetto di attenzione Emozionalità alterata Stati dansia Disturbi psicotici transitori (1/2 dei pazienti) Schizofrenia (doppia dei controlli) depressione Anormali comportamenti sociali Baker KD, Br J Psychiatry 2005; 186, Gothelf D, Am J Psychiatry 2007; 164 (4): Debbane M, Schizophr Res 2006; 84 (2-3): Niklasson L, Genet Med 2001; 3 (1): 79-84

51 Il rischio di malattie autoimmuni è più elevato nei pazienti con sindrome di Di George Tison BE, JACI 2011

52 Il rischio di autoimmunità è più elevato in pazienti con minor numero di cellule CD4 naive Tison BE, JACI 2011

53 M.N. 3aa e 5 mm profilassi antibiotica sulla base del numero dei CD4 Terapia: Terapia/profilassi per ipocalcemia (calcio + vit.D) Sostegno scolastico per il ritardo psicomotorio Terapia chirurgica e farmacologica della cardiopatia Logopedia FT per difetti scheletrici FT respiratoria (cardiopatia, infezioni polmonari) Monitoraggio di patologie autoimmuni

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55 ANA: anticorpi anti nucleo Presenti in molte malattie autoimmuni Non specifici per una singola malattia LES Sclerodermia Sjogren Malattia mista del connettivo Polimiosite/Dermatomiosite Artrite reumatoide

56 Cosa sapere degli ANA nella pratica clinica? Un titolo di ANA <1:160 è normalmente aspecifico Un titolo ANA elevato richiede solo attesa se asintomatico. Gli ANA possono manifestarsi molto prima che la malattia dia segno di sé

57 Unaltra informazione: il pattern Gli ANA si leggono in immunofluorescenza al microscopio, il microscopista descrive un pattern

58 Un pattern omogeneo è tipico (non esclusivo) del LES o artrite reumatoide Un pattern punteggiato (fine o grossolano) si trova in LES, Sjogren, MCTD, RA, scleroderma

59 Il pattern centromerico è tipico della sindrome CREST C=calcinosi R=raynaud E=ipomotilità esofagea S=sclerodattilia T=telangiectasia

60 Il pattern nucleolare è tipico della sclerodermia e di alcune forme di Raynaud

61 Quali test fare se troviamo gli ANA positivi? 1)il titolo ANA (quasi tutti i laboratori lo fanno spontaneamente 2)anti DNA a doppia elica (dsDNA) (70% dei LES, occasionalmente in AR o Sjogren) 3) ENA (antigeni nucleari estraibili )

62 Il titolo ANA dil. 1:2 1:1601:3201:6401:12801:2560 Il passaggio da una diluizione a quella immediatamente adiacente può essere ininfluente

63 ENAMalattia U1-RNPMalattia mista del connettivo (100% LES (30-40%) SmLES (20-30%), altamente specifico SSA-RoSjogren (60-75%) LES (40-50%) Lupus neonatale (100%) Lupus forme cutanee (100%) SSB-LaSjogren (10-40%) LES (6-15%) Lupus neonatale (90%) Lupus forme cutanee (25-35%) Scl-70Sclerodermia (forma diffusa: 25%) Jo-1Polimiosite-dermatomiosite

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65 Nato a termine, ndn ricovero per grave diarrea acquosa, disidratazione, eczema esteso a volto, tronco ed arti (dermatite?) anemia e piastrinopenia A 4 mesi: Trattamento: Supporto per disidratazione

66 Eczema (simil atopico) Anemia emolitica Piastrinopenia Sospetto di IPEX Immunodisregolazione Poliendocrinopatia Enteropatia X-linked Diarrea grave e protratta IgE elevate

67 Malattia genetica autoimmune rara dovuta a mutazioni del gene FOXP3 Disregolazione immunologica con poliendocrinopatia autoimmune ed enteropatia, trasmissione legata al cromosoma X Incidenza non chiara, sottostimata esordio precoce, elevata mortalità

68 Manifestazioni cliniche principali Esordio: nascita o prima infanzia (rari casi ad esordio tardivo), maschi enteropatia (diarrea intrattabile acquosa o con perdite ematiche e mucose) fino a malassorbimento e ritardo di crescita (biopsia intestinale : severa atrofia dei villi con infiltrato linfocitario nella sottomucosa e/o nella lamina propria) endocrinopatie: DM I ad esordio neonatale, anomalie della tiroide su base autoimmune malattie cutanee: eczema (eritrodermia, dermatite psoriasiforme, orticaria, pemfigoide nodulare, alopecia)

69 Trattamento Precocemente aggressivo Terapia steroidea: dattacco e associata a immunosoppressore ciclosporina tacrolimus Terapia immunosoppressiva: spesso multipla ciclosporina o tacrolimus (iniziale remissione, possibile aumento del rischio delle infezioni) Rapamicina Rapamicina (immunosoppressore con meccanismo con vantaggio selettivo sulle Treg favorendone lespansione e la sopravvivenza) Terapia immunosoppressiva e trapianto di cellule staminali ematopoietiche

70 Un caso clinico…. Fabio: 5 anni Storia recente di polmonite grave Il PdF richiede esami GB: nella norma IgG: assenti IgA: assenti IgM: assenti

71 La presenza di autoimmunità è più frequente in tutti quelle immunodeficienze dove il difetto principale è dei linfociti T

72 Difetto di linfociti B Anticorpi molto bassi o assenti Di solito si manifesta nel primo anno di vita Gravi infezioni NON autoimmunità Anticorpi molto bassi o assenti Di solito si manifesta dopo i 10 anni Gravi infezioni Frequente autoimmunità Difetto di linfociti B (m.di Bruton, X-linked ) Immunodeficienza comune variabile (B+T)

73 Esame obiettivo Psoriasi ungueale Alopecia completa delle sopracciglia Peso e altezza: 10° centile (in linea col bersaglio genetico) Sviluppo neuromotorio nella norma IgG= 90 mg/dl (VN 480 mg/dl) IgA=assenti IgM=assenti Esami storici: IgG < 2 DS già a 12 mesi

74 Lassociazione immunodeficienza ed autoimmunità è tuttaltro che rara La presenza di autoimmunità è più frequente nelle ID con difetto di linfociti T La patogenesi dellassociazione sta in un difetto della tolleranza centrale (timo) e periferica (cellule T e B regolatorie) IL sospetto clinico è più importante di qualunque esame!

75 Division of Pediatric Immunology University of Florence and A.Meyer Childrens Hospital Jeffrey Modell Center for Immunodeficiencies


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