La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

Ritardo mentale: quando il cariotipo è diagnostico Casi clinici del mercoledì: 07/11/2012 Tutors Dott. A. Romano/N. Brunetti-Pierri AIF Dott.ssa M. Cerbone.

Presentazioni simili


Presentazione sul tema: "Ritardo mentale: quando il cariotipo è diagnostico Casi clinici del mercoledì: 07/11/2012 Tutors Dott. A. Romano/N. Brunetti-Pierri AIF Dott.ssa M. Cerbone."— Transcript della presentazione:

1 Ritardo mentale: quando il cariotipo è diagnostico Casi clinici del mercoledì: 07/11/2012 Tutors Dott. A. Romano/N. Brunetti-Pierri AIF Dott.ssa M. Cerbone

2 Giunge a ricovero Mohamed… Allingresso: Età: 8 anni Peso: 25,500 Kg (50-75° ct) Altezza: 130 cm (50-75° ct) Circ. cranica: 53 cm (media / +2DS) Etnia: marocchina EO: numerose macchie caffè-latte diffuse su tutto il corpo note dismorfiche lievi con ponte nasale ampio e depresso Motivo del ricovero: ritardo nel linguaggio difficoltà nellapprendimento

3 QI < 70 comunicazione cura della propria persona vita in famiglia capacità sociali/interpersonali uso risorse di comunità autodeterminazione CRITERIO A: Significativa limitazione delle funzioni cognitive: CRITERIO B: Significativa limitazione funzioni adattive in almeno 2 aree: capacità di funzionamento scolastico lavoro tempo libero salute sicurezza CRITERIO C: Esordio < 18 anni Ritardo mentale DEFINIZIONE DSM IV RITARDO MENTALE QUOZIENTE INTELLETTIVO Lieve50/55 – 70/75 Moderato30/ /55 Grave20/25 – 35/40 Profondo< 20/25

4 Eziologia RITARDO SEVERO RITARDO LIEVE-MODERATO

5 Vasto campo di indagine Grandi progressi negli ultimi 20 anni nel rendimento diagnosico: Alta frequenza insuccessi diagnostici genetica molecolare citogenetica neuroimaging dismorfologia neurofisiologia Eziologia

6 Diagnosi Identificazione del ritardo: utilizzo di test specifici Storia familiare con albero a 3 generazioni e storia perinatale EO accurato: alterazioni cutanee, descrizione e misurazione di eventuali anomalie, foto e video Test genetici: cariotipo standard, cariotipo ad alta risoluzione, FISH, analisi dei subtelomeri, indagine genetica per X-fragile e sindrome di Rett, array-CGH Test metabolici: resa diagnostica bassa (1%) nei casi non selezionati (maggiore per ricerca di difetti della glicosilazione e della sintesi e del trasporto della creatina) Indagini neuroradiologiche: RM preferita alla TC Indagini neurofisiologiche: EEG (epilessia, grave compromissione del linguaggio, s. Angelman...) Valutazione sensoriale visiva ed uditiva: screening visivo, esame oftalmologico ed audiometrico

7 La storia clinica ANAMNESI FAMILIARE Genitori non consanguinei originari dello stesso villaggio in Marocco Tre sorelle in buona salute Alcuni membri familiari deceduti per cause sconosciute Un cugino di I grado con ritardo mentale ANAMNESI PERSONALE Fenomeni perinatali normoevoluti Numerose macchie caffè-latte presenti dalla nascita SPM ritardato: deambulazione autonoma a 20 mesi, prime parole a 12 mesi Trasferimento in Italia alletà di 4 anni Difficoltà nellapprendimento e ritardo nel linguaggio

8 a) Identificazione del ritardo: Leiter-R (intelligenza non verbale): QI = 65 (ritardo mentale lieve) b) Indagini di laboratorio: Profilo tiroideo: nella norma Indagini metaboliche su sangue ed urine: nella norma c) Valutazione sensoriale: Esame audiometrico: nella norma Valutazione oftalmologica: nella norma d) Indagini neuroradiologiche: RM encefalo: cisti aracnoidea di grandi dimensioni nella regione temporale di destra comprimente il lobo temporale ed il ventricolo laterale Work-up diagnostico Roid GMM, L.J. International Performance Scale-Revised: Examiners Manual. Wood Dale, IL: Stoelting Co., 1997

9 Lanalisi ha evidenziato una linea cellulare, presente per il 50%, con cariotipo normale maschile 46,XY. Laltro 50% delle cellule esaminate presentano elevata instabilità della eterocromatina pericentromerica dei cromosomi 1 e 16. In particolare si riscontrano delezioni, associazioni, interscambi e duplicazioni di parti o interi bracci di tali cromosomi che formano delle strutture a bracci multipli il cui centro è sempre rappresentato dalleterocromatina presente sui cromosomi 1 e 16. e) Indagini genetiche: X-fragile: non evidenza di espansione della tripletta CGG nellesone 1 del gene FMR-1 Cariotipo standard: Work-up diagnostico SOSPETTO DI SINDROME ICF

10 Rara malattia genetica autosomico recessiva (circa 50 casi descritti) Infezioni ricorrenti: secondarie ad ipo-agammaglobulinemia Note dismorfiche: ipertelorismo, ponte nasale appiattito ed ampio, epicanto, orecchie a basso impianto, macroglossia Ritardo mentale Aumentato rischio di patologie ematologiche e tumori Prognosi: influenzata dalla severità dellimmunodeficienza Sindrome ICF (Immunodeficienza, instabilità centromerica, anomalie facciali) Blanco-Betancourt et al. Defective B-cell-negative selection and terminal differentiation in the ICF syndrome Blood Ehrlich M et al Immunodeficiency, centromeric region instability, facial anomalies syndrome (ICF). Orphanet J Rare Dis 2006

11 Sindrome ICF (Immunodeficienza, instabilità centromerica, anomalie facciali) Marker diagnostico: instabilità centromerica derivante da unipometilazione del DNA aspetto caratteristico dei cromosomi Blanco-Betancourt et al. Defective B-cell-negative selection and terminal differentiation in the ICF syndrome Blood Ehrlich M et al Immunodeficiency, centromeric region instability, facial anomalies syndrome (ICF). Orphanet J Rare Dis 2006 Tipi (clinicamente indistinguibili): ICF tipo 1 (60%): mutazioni nel gene della metiltransferasi di tipo 3B (DNMT3B) ICF tipo 2 (40%): mutazioni diverse da DNMT3B tra cui mutazioni nel gene ZBTB24

12 Conferma diagnostica A.Southern Blot per analisi dellipometilazione di NBL2 e degli α-satelliti Ipometilazione di entrambi: ICF2 B.Sequenziamento della regione di ZBTB24: mutazione missenso in omozigosi nel gene ZBTB24 (c.1222T>G) Genitori: eterozigoti per la mutazione

13 Ipo-agammaglobulinemia nell 89% dei pazienti descritti Infezioni: presentazione clinica più frequente 40.5% dei casi descritti deceduti per infezioni respiratorie severe o sepsi Immunodeficienza e sindrome ICF Hagleitner et al. Clinical spectrum of immunodeficiency, centromeric instability and facial dysmorfism. J Med Genet 2008 PatientControl range IgG (mg/dl) IgM (mg/dl) IgA (mg/dl) IgG1 (mg/dl) IgG2 (mg/dl) IgG3 (mg/dl) IgG4 (mg/dl) White blood cells (x10 3 /µL) % lymphocytes % granulocytes CD22 + (cells/mm 3 ) CD16 + (cells/mm 3 ) CD3 + (cells/mm 3 ) CD4 + (cells/mm 3 ) CD8 + (cells/mm 3 ) a)Riduzione dei livelli di IgM sieriche b)Riduzione dei livelli delle cellule NK ASSENZA DI MANIFESTAZIONI CLINICHE DI IMMUNODEFICIENZA!!

14 Assenza di immunodeficienza: - presenza di casi senza immunodeficienza non diagnosticati? Presenza di una malformazione cerebrale: - mai descritta prima (casi non investigati con RM?) - mutazione ZBTB24 ipometilazione del gene DNMT3B cambiamenti di espressione di geni critici nella neurogenesi - RM indicata in pazienti con ICF? Peculiarità del caso

15 Raccomandazioni recenti sulla diagnostica del ritardo mentale suggeriscono di utilizzare larray-CGH come indagini genetica di prima linea Interesse pediatrico Cariotipo nella diagnostica del ritardo mentale: quale ruolo?

16 Liang J-S. Pediatr. Neonatol 2008 Test genetici e ritardo mentale Miller DT. Am J Hum Genet 2010

17 Test genetici e ritardo mentale Michelson et al et al. Evidence report: genetic and metabolic testing on children with global developmental delay. Neurology 2011 Array-CGH potere diagnostico maggiore del cariotipo standard fatta eccezione per i casi in cui ci sia un forte sospetto di cromosomopatia Riarrangiamenti bilanciati e mosaicismi di basso grado non sono individuabili con larray-CGH, anche se queste alterazioni rappresentano < 1% dei casi di ritardo mentale. * s. Down inclusa

18 RITARDO MENTALE: Attenta valutazione di anomalie cutanee e tratti dismorfici lievi utile a definire leziologia del ritardo mentale Alcune malattie genetiche responsabili di ritardo mentale possono essere individuate con il cariotipo e restare misconosciute effettuando la sola analisi con larray-CGH Conclusioni SINDROME ICF: Sospettarla anche in assenza di immunodeficienza Esecuzione di una RM encefalo nei pazienti con ICF?

19 GRAZIE DELL ATTENZIONE


Scaricare ppt "Ritardo mentale: quando il cariotipo è diagnostico Casi clinici del mercoledì: 07/11/2012 Tutors Dott. A. Romano/N. Brunetti-Pierri AIF Dott.ssa M. Cerbone."

Presentazioni simili


Annunci Google