La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

Le metastasi Prof.ssa Malaguarnera. Descrizione del processo metastatico meccanismi molecolari coinvolti nel processo metastatico Prospettive future.

Presentazioni simili


Presentazione sul tema: "Le metastasi Prof.ssa Malaguarnera. Descrizione del processo metastatico meccanismi molecolari coinvolti nel processo metastatico Prospettive future."— Transcript della presentazione:

1 Le metastasi Prof.ssa Malaguarnera

2 Descrizione del processo metastatico meccanismi molecolari coinvolti nel processo metastatico Prospettive future

3 Descrizione del processo metastatico E il processo attraverso il quale si formano tumori secondari, in un nuovo sito, lontano dalla neoplasia originale.

4 2. Crescita di cellule neoplastiche La Cascata metastatica 1.Trasformazione iniziale 3. Distacco di cellule neoplastiche dal tumore primitivo 4. Invasione locale della matrice extracellulare da parte delle cellule tumorali 5. Intravasazione delle cellule tumorali nei linfatici e nei vasi sanguigni 6. Sopravvivenza della cellula tumorale in circolo e inibizione dellattacco immunitario 7. Adesione 8. Extravasazione 9. Neovascolarizzazione ed angiogenesi 10. Sopravvivenza e proliferazione nel parenchima dellorgano

5 Espansione clonale, crescita, diversificazione cellula trasformata Tumore primario Membrana basale Matrice extracellulare Tumore metastatico Membrana basale Piastrine Venule Linfocita Subclone metastatico Adesione e invasione della membrana basale Passaggio attraverso la matrice extracellulare Intravasazione Interazioni con i linfociti Embolo di cellule tumorali Adesione alla membrana basale Extravasazione deposito metastatico

6 La conseguenza finale della progressione tumorale è la generazione di cellule con competenza metastatica

7 Cellula metastatica Cellula Tumorale

8 1. Cellula somatica normale 2.Espansione clonale con mutazione iniziale 4.Ulteriore espansione di un subclone con mutazione addizionle 3. Espansione di un subclone A con una nuova mutazione + la mutazione iniziale

9

10 Alterazioni molecolari nelle metastasi Molecole di adesione Fattori di crescita Azione enzimatica HLA Alterazione Genica Componenti matrice extracellulare Motilità cellulare

11 Alterazioni Geniche

12 Cellula tumorale Competenza metastatica Perdita di funzione di uno o più geni oncosoppressori Abnorme espressione di uno o più oncogeni

13 Traslocazione: Un gene si trova in un nuovo locus, sotto un nuovo controllo Amplificazione genica: Copie multiple di un gene Mutazione puntiforme Proteina in eccesso Proteina iperattiva Nuovo Promoter gene

14 OncogeneType of cancerActivation mechanism D1D1Bladder, breast, esophageal, liver, and lung carcinomas Amplification erbB-1 erbB-2 Breast, bladder, oesophagus carcinomas, melanomas Breast, stomach and ovarian carcinomas Amplification Amplification c-mycBreast and lung carcinomas Amplification L-mycLung carcinoma Amplification N-mycNeuroblastoma, lung carcinoma Amplification K- ras Bcl-2 Colon, lung, pancreatic, and thyroid carcinomas Breast cancer carcinoma Point mutation Amplification

15 Meccanismi molecolari delle metastasi: Angiogenesi Fattori di crescita VEGF FGFb EGF TGF-alfa TNF RAS Angiogenina Angiostatina Trombospondina

16 AP-1 I promoters di Metalloproteasi hanno siti di legame per AP-1 MAPK

17 p53 nella progressione Metastatica La Trombospondina é Positivamente regolata da p53

18 geni antimetastatici Nm23 è ridotto in neoplasie ad elevato potenziale metastatico Bassi livelli di nm23 = Bassa sopravvivenza KISS-1 (metastin): riduce il # di metastasi polmonari E presente ad elevate quantità nella placenta

19 Distacco di cellule neoplastiche dal tumore primitivo Motilità cellulare Molecole di adesione Motilità cellulare Integrine: Vitronectine 2 1 Integrina Caderine: E-caderina Selectine P-selectina Superfamiglia delle Ig: N-CAM CD44

20 Proteolisi della matrice extracellulare ed invasione Azione degli enzimi Metalloproteasi (matrixine) Collagenasi IV Stromelisine Collagenasi tipo I-III-X Attivatori del Plasminogeno: t–PA u-PA Catepsine: Catepsina D HER2/neu EGF, TGF-, PDGF PAI TIMPs

21 Metalloproteinasi della Matrice (MMP): se ne conoscono 25 Alcuni prodotti della loro attività possono sopprimere la crescita (angiostatina; endostatina) inibiscono lattività protesica

22

23 Fattori coinvolti nella motilità cellulare Citochine Scatter Factor (SF) Autocrine motility Factor (AMF)

24

25

26

27 Principali modalità di metastatizzazione Disseminazione vascolare LinfaticaEmatica

28

29 Via Ematica Carcinomi Via Linfatica Sarcomi

30 La disseminazione per via ematica è caratteristica di molti sarcomi, di qualche Carcinoma (renale, prostatico, tiroideo ed epatico), del corioepitelioma e di tumori che insorgono in distretti privi di vasi linfatici. Per la crescita metastatica è fondamentale il contributo della rete vascolare formata da neoangiogenesi che circonda il tessuto neoplastico e si spinge al suo interno La disseminazione per via ematica

31 Angiogenesi La formazione di nuovi vasi comporta lattivazione di un processo proliferativo e differenziativo nelle cellule endoteliali dei capillari dellospite, dai quali originano gettoni cellulari solidi che successivamente si canalizzano e si strutturano in formazioni vasali più o meno regolari. Per questo processo è necessario che una sottopopolazione delle cellule neoplastiche del tumore primitivo assuma il fenotipo angiogenico, per attivare la secrezione di uno o più fattori positivi, oppure mobilizzarli dalla matrice extracellulare o reclutare cellule dellospite I macrofagi, che producono proprie proteine angiogeniche: il basic fibroblast growth factor (bFGF) il vascular endotelial growth factor (VEGF).

32 Disseminazione per via linfatica Caratteristica dei carcinomi, molti dei quali sintetizzano e secernono fattori, come il VEGF-C e il VEGF-D, che promuovono la formazione di nuovi apillari(linfangiogenesi), o incrementano il diametro di quelli esistenti, interagendo con specifici recettori (VEGF-R3).

33 Le cellule neoplastiche penetrano nei vasi linfatici ove assumono un aspetto: a cordoni solidi (permeazione) aggregati cellulari (embolizzazione). La diffusione sotto forma di emboli è la principale modalità di disseminazione dei tumori primari nei linfonodi regionali e lungo le altre stazioni linfatiche. Una volta che le cellule neoplastiche siano giunte nei linfonodi regionali possono verificarsi varie evenienze: proliferano e sostituiscono le cellule linfoidi locali; il flusso della linfa efferente viene quindi circuitato o convogliato allindietro trascinando con sé le cellule neoplastiche nate nel linfonodo, cellule che si vanno a depositare in stazioni linfatiche situate più a valle (il linfonodo regionale si comporta in pratica da sorgente di ulteriori metastasi, le metastasi secondarie); le cellule neoplastiche muoiono in loco, o in seguito a qualche deficienza metabolica o per azione degli elementi immunocompetenti presenti nel linfonodo; le cellule neoplastiche sopravvivono nel linfonodo, ma in uno stato di latenza, e non generano metastasi secondarie..

34 Sistema venoso vertebrale Sistema di Batson

35 Principali modalità di metastatizzazione Disseminazione attraverso cavità Transcelomiche Essudati: Pleurici, periton.

36 Disseminazione per contiguità La disseminazione per contiguità o per cavità: carcinomi dello stomaco, del colon e dellovaio possono metastatizzare in cavità peritoneale; carcinomi della mammella, del polmone e dellesofago diffondono nella cavità pleurica e/o pericardica; tumori del plesso corioideo, gli ependimomi, i pinealomi e i medulloblastomi possono diffondere lungo la cavità cerebro-spinale, anche se la formazione di metastasi al di fuori del sistema nervoso centrale è di eccezionale riscontro

37 Conclusioni I tumori maligni sono eterogenei Dalle sedi tumorali si selezionano subcloni forniti di maggiore competenza metastatica con instabilità genica che si incrementa progressivamente Lattivazione di protoncogeni e linattivazione degli oncosoppressori appare correlabile anche con il fenomeno della progressione dal fenotipo tumorale al fenotipo metastatico La composizione cellulare di un tumore non è statica ma dinamica per il subentrare di processi come: alterazioni delladesività, grado di immunogenicità, produzione di enzimi proteolotici, capacità migratoria

38 Conclusioni Le alterazioni molecolari rendono le cellule metastatiche, altamente specializzate, capaci di completare ogni fase della diffusione Le alterazioni geniche conferiscono alle cellule metastatiche un selettivo vantaggio di crescita

39 Quadri di disseminazione metastatica Organi più metastatizzati Fegato Polmoni Ossa Midollo Linfonodi Ghiandole surrenali Organi raramente metastatizzati Muscolo scheletrico Cuore Milza


Scaricare ppt "Le metastasi Prof.ssa Malaguarnera. Descrizione del processo metastatico meccanismi molecolari coinvolti nel processo metastatico Prospettive future."

Presentazioni simili


Annunci Google