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Firenze, 1 0ttobre 2004 Microbiologia clinica della Fibrosi Cistica Giovanni Taccetti - Silvia Campana Centro Regionale Toscano per la Fibrosi Cistica.

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1 Firenze, 1 0ttobre 2004 Microbiologia clinica della Fibrosi Cistica Giovanni Taccetti - Silvia Campana Centro Regionale Toscano per la Fibrosi Cistica Dipartimento di Pediatria Università di Firenze

2 La fibrosi cistica è la più frequente malattia letale ereditaria della razza caucasica Incidenza in Italia 1:4447 nuovi nati Lentità del coinvolgimento dellapparato respiratorio è estremamente variabile Il 90% della mortalità e della morbilità è da attribuire a infezioni delle vie aeree La sopravvivenza è notevolmente migliorata (mediana U.S. Cystic Fibrosis Foundation 31,3 anni) La fibrosi cistica in sintesi......

3 Le infezioni in bambini con fibrosi cistica Le infezioni in pazienti con fibrosi cistica Registro italiano FC: 3791 pazienti in vita al 31/12/01

4 Caratteristiche delle infezioni respiratorie nella FC Numero di patogeni limitato Localizzazione esclusiva del germe a livello di bronchi e bronchioli senza episodi di batteriemia clinicamente rilevanti (il paziente FC non è immunodeficiente !) Presenza cronica di germi a livello delle vie aeree con ricorrenti esacerbazioni Flora patogena che (di solito) si modifica con letà Progressivo sviluppo di resistenza agli antibiotici Possibilità di infezioni crociate

5 . US CF Foundation, annual data report 2001

6 S. aureus… (il nemico storico) Patogeno importante nella FC In epoca pre-antibiotica era il principale patogeno dei pazienti FC. Attualmente esistono antibiotici efficaci verso S. aureus, così limportanza del germe è diminuita Colonizzazione iniziale da S. aureus e poi da P. aeruginosa Problematica dei ceppi meticillino-resistenti

7 MRSA in FC In USA il 18% degli isolati di S. aureus sono MRSA Problematiche dei ceppi Nosocomiali di MRSA (multiresistent) e dei ceppi CA-MRSA (acquisiti da comunità) I CA-MRSA hanno un pattern di resistenza agli antibiotici diversoi e non sono multiresistenti. N° ceppi testati Sensibile (%) Intermedio (%) Resistente (%) Gentamicina71 12,6 1,5 85,9 Ciprofloxacin74 22,9 8,9 68,9 Levofloxacin60 31, ,3 Cotrimoxazolo73 72,6 4,1 23,2 Rifampicina ,5 12, Vancomicina44 84,1 - 15, Teicoplanina42 83,3 2,3 14 Linezolid Dati del Centro Regionale Toscano FC (77 ceppi MRSA)

8 P. aeruginosa ….. (il nemico attuale) Colonizzazione cronica, il germe non è più eradicabile (definizione: isolamento di P. aeruginosa dalle vie aeree per un periodo di tempo di almeno 6 mesi e/o presenza di specifici anticorpi) Prevalenza colonizzati in aumento Progressivo decremento PFR Aspetto mucoide delle colonie (biofilm) FEV1 [% dellatteso]

9 P. aeruginosa, il biofilm e la FC P. aeruginosa forma un biofilm polisaccaridico che consente: protezione dal sistema immune scarsa penetrazione di antibiotici sopravvivenza del germe senza riproduzione (lazione degli antibiotici che interferiscono con la sintesi della parete batterica è limitata)

10 P.aeruginosa: acquisition, survival and FEV 1 decrease Demko J Clin Epidemiol 1995; 48: associated with: chronic decline in pulmonary function increased mortality

11 CF Centre of Florence: lung function decline (FEV 1 ). Mean time of follow-up 4.65 years SD 1.45 (range 2-8 years) 44 patients 36 patients ΔFEV1/yr

12 P. aeruginosa: pattern di resistenza agli antibiotici ( tutti i ceppi ) %

13

14 Ceppi epidemici di P. aeruginosa in FC 55 bambini Liverpool (Lancet 1996; 348: ) 22 adulti Manchester (Lancet 2001; 358: ) 5 pazienti Liverpool (Lancet 2001; 358: ) IMPORTANZA DI UNA SORVEGLIANZA BATTERIOLOGICA

15 B. cepacia: (….il nemico più temibile….) Fitopatogeno responsabile del processo di putrefazione batterica delle erbe Gigliacee In patologia umana occasionali descrizioni - ampio genoma (4-8 Mb) - mutazioni frequenti - resistenza innata a antibiotici %

16 B. cepacia nella FC Patogeno in grado di determinare 3 quadri: Infezione senza sostanziale progressione danno polmonare (40%) Significativa progressione del danno polmonare (40%) Polmonite necrotizzante - sepsi (20%) Decorso clinico impegnativo in pazienti sottoposti a trapianto polmonare Germe altamente trasmissibile in grado di determinare epidemie

17 B. cepacia complex e genomovars : concetti in espansione almeno 9 specie geneticamente diverse allinterno del complex, se i test biochimici consentono lidentificazione, si attribuisce al genomovar un nome specifico (ad es. genomovar II --> B. multivorans), altrimenti viene usato il termine genomovar seguito da numerazione romana. --> B. cenocepacia --> B. dolosa --> B. anthina

18 Esperienze cliniche e genomovars Tutti i genomovars sono stati descritti in pazienti FC La maggior parte degli isolati ambientali sono I La maggior parte isolati FC sono tipo III e II La maggior parte dei ceppi epidemici sono genomovar III La maggior parte genomovar III risulta cbl+ La maggior parte delle sindromi da cepacia sono causate da genomovar III

19 Mortalità e decremento FEV1 in corso di infezione da B.cepacia complex - Esperienza italiana

20 Terapia della FC …. dal gene al trapianto….. con tutto quello che cè nel mezzo… Non è ancora disponibile una terapia per risolvere il difetto di base I momenti fondamentali della terapia: trattamento digestivotrattamento della componente respiratoria nutrizionale … vie aeree superiori rimozione delle secrezioni bronchiali educazione respiratoria educazione allattività fisica controllo broncoirritabilità controllo infezioni respiratorie altro (ABPA, pneumotorace, emottisi,...)

21 Terapia antibiotica in FC: le (poche!) certezze che abbiamo In presenza di un quadro suggestivo di riacutizzazione polmonare, indipendentemente dal tipo di germe colonizzante, è giustificato un ciclo parenterale di terapia antibiotica per 2 settimane. La scelta della terapia dei farmaci dovrebbe essere guidata dallantibiogramma, utilizzando alti dosaggi per la particolare farmacocinetica del paziente FC. Nel caso di colonizzazione cronica da P. aeruginosa: ? Approccio danese (cicli e.v. in elezione) o nord- americano (cicli e.v. al bisogno). Valutazione costo/efficacia e prevalenza effetti indesiderati! La terapia aerosolica a mesi alterni (tobramicina) riduce la perdita di funzione respiratoria e limita il numero di riacutizzazioni. Efficacia del trattamento con azitromicina sul biofilm

22 ….prevenire è meglio che curare Segregazione dei pazienti Monitoraggio microbiologico con PFGE (clonalità!) 2. Disinfezione dei locali e delle attrezzature 3. Norme elementari di comportamento dei pazienti 4. Eradicazione in caso di prima colonizzazione da P. aeruginosa N ° (Lancet 2002; 358: )

23 P. aeruginosa eradication in Florence Since 1992, following the successful Danish research, we treated 57 CF patients at first P. aeruginosa isolation with courses of inhaled colistin combined with oral ciprofloxacin. Based on negative P. aeruginosa throat cultures or sputum samples and immunological surveillance after treatment we achieved eradication of P. aeruginosa in 47 (82%) patients. 47 patients (82%) 10 patients (18%)

24 P. aeruginosa and regular attendance at CF Centre For some CF patients it may not be possible to eradicate P. aeruginosa simply due to the fact that they did not attend the CF Centre frequently enough to start the eradication treatment to prevent the biofilm establishment. Months Months

25 Terapia della FC: conclusioni Legge 548 del 23/12/1993 Legge 548 del 23/12/1993 Disposizioni per la prevenzione e la cura della Fibrosi Cistica (G.U. n. 305 del 30/12/1993) … la FC è uno dei cimenti più difficili con cui la medicina moderna deve confrontarsi... le cure coinvolgono tutto larco di vita del paziente mettendo a dura prova la tenuta sua e della famiglia … laspetto rilevante della terapia non sono tanto i numerosi farmaci necessari quanto la strategia del loro impiego.... in un continuo equilibrio con gli impegni e i progetti di vita del paziente..... Terapia FC Centro FC Paziente Pediatra o Medico di famiglia


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