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NORMO- AMILASI NORMO- LIPASI. IPERAMILASEMIA IPERLIPASEMIA PA.

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Presentazione sul tema: "NORMO- AMILASI NORMO- LIPASI. IPERAMILASEMIA IPERLIPASEMIA PA."— Transcript della presentazione:

1 NORMO- AMILASI NORMO- LIPASI

2 IPERAMILASEMIA IPERLIPASEMIA PA

3 NORMO-AMILASI NORMO- LIPASI

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5 MECCANISMI PROTETTIVI DELLA CELLULA ACINOSA Produzione degli enzimi sotto forma di pro-enzimi inattivi Compartimentalizzazione degli zimo- geni in particelle cellulari distinte (integrità delle membrane fosfo- lipidiche)

6 MECCANISMI PROTETTIVI DELLA CELLULA ACINOSA Inibitori locali e circolanti degli enzimi attivati (serine protease inhibitor Kazal type 1 o SPINK1, pancreatic secretin trypsin inhibitor = PSTI o alfa1– antitripsina, alfa2– macroglobulina); Sintesi cellulare SPINK1/tripsina = 1/5 ( inibizione max = 20% della tripsina)

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8 EZIOLOGIA OSTRUTTIVA

9 MECCANISMI EZIO-PATOGENETICI Fattori predisponenti Cause scatenanti Ostruzione del deflusso pancreatico Sovrastimolaz. della secrezione Alterazione membrane fosfolipidiche Fusione vacuoli di zimogeni con lisosomi COLOCALIZZAZIONE

10 ERCP =Colangio-pancreatografia retrograda endoscopica

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12 CASCATA ENZIMATICA TRIPSINO-INDOTTA Colocalizzazione enzimi lisosomiali tripsinogeno TRIPSINA Inibitori endogeni (alfa1AT, PTSI, alfa2M) Pro-fosfolipasiProcleastasiTripsinogenoChimotripsinogeno FosfolipasiElastasiTripsinaChimotripsina Autodigestione

13 EFFETTI DELLATTIVAZIONE ENZIMATICA Autodigestione Infiammazione Chinine Complemento Radicali liberi Coagulazione Automantenimento del danno pancreatico Diffusione sistemica della malattia

14 EFFETTI SISTEMICI DEGLI ENZIMI Capillari e vene WBC chemiotassi DIC CapillariVasi sanguigni Membrane cellulari Surfattante Adiponecrosi Tripsina Lipasi Callicreina Complemento Trombina Fosfolipasi A 2 ElastasiChimotripsina

15 ACINAR CELL INJURY MOF SEPSIS CO - LOCALIZATION LYSOS-PRO-ENZYMES ACUTE PHASE PROTEINS RELEASE INFLAMMATORY PROCESS PROTEOLITIC CASCADES INFECTION INITHIAL EARLY MIDDLE LATE PATHOPHISIOLOGYCAL PHASES OF ACUTE PANCREATITIS

16 FISIOPATOLOGIA DELLA PANCREATITE ACUTA GABESATO MESILATO (GM) IDROLASI LISOSOMIALI PRO-ENZIMI ESTERASI GM

17 FISIOPATOLOGIA DELLA PANCREATITE ACUTA GABESATO MESILATO (GM) INIBIZIONE PRINCIPALI MECCANISMI FISIOPATOLOGICI: ATTIVAZIONE TRIPSINA ATTIVAZIONE FOSFOLIPASI A2 ATTIVAZIONE CALLICREINA ATTIVAZIONE SIST. COAGULAZIONE ATTIVAZIONE SIST. FIBRINOLISI RILASCIO RADICALI LIBERI O 2 RIASSORBIMENTO IN CIRCOLO DI ENZIMI PANCREATICI E SOSTANZE BIOLOGICAMENTE ATTIVE

18 ACINAR CELL INJURY MOF SEPSIS CO - LOCALIZATION LYSOS-PRO-ENZYMES ACUTE PHASE PROTEINS RELEASE INFLAMMATORY PROCESS PROTEOLITIC CASCADES INFECTION INITHIAL EARLY MIDDLE LATE PATHOPHISIOLOGYCAL PHASES OF ACUTE PANCREATITIS GABEXATE MESILATE

19 PATHOPHYSIOLOGY OF ACUTE PANCREATITIS MECHANISMS OF CELL INJURY CO-LOCALIZATION PROCESS (LYSOSOMAL HYDROLASES WITH DIGESTIVE PRO-ENZYMES) CATIONIC TRYPSINOGEN GENE MUTATION -> PREMATURE TRYPSINOGEN ACTIVATION REDUCED INHIBITION BY ENDOGEN SERIN PROTEASES (i.e. SPINK1) INTRACELLULAR CALCIUM INCREASE -> INCREASED RATE OF TRYPSINOGEN AUTOACTIVATION TO TRYPSIN -> DECREASED RATE OF TRYPSIN AUTOLYSIS SECRETORY BLOCKAGE (-> CELLULAR STASIS WITH CO-LOCALIZATION; SECONDARY TO EXPERIMENTAL LIGATION OF MPD = OBSTRUCTION DUE TO DISTAL BILIARY STONE IN HUMANS)

20 PANCREATITE ACUTA EREDITARIA FISIOPATOLOGIA MUTAZIONE GENICA TRIPSINOGENO CATIONICO (PRSS1) braccio lungo del cromosoma 7 ATTIVAZIONE PREMATURA DEL TRIPSINOGENO RIDUZIONE DELLINIBIZIONE DELLA TRIPSINA MINOR SENSIBILITA DELLA TRIPSINA ALLAUTOLISI

21 PANCREATITE ACUTA EREDITARIA MALATTIA AUTOSOMICA DOMINANTE (1996) SOSTITUZIONE NEL GENE DEL TRIPSINOGENO CATIONICO (PRSS1) DELLISTIDINA 122* CON ARGININA (R122H) SITO NEL QUALE LA TRIPSINA VIENE INATTIVATA (mutazione = ridotta inattivazione della tripsina) Episodi ricorrenti di pancreatite acuta in giovane età Frequente e rapida evoluzione verso la pancreatite cronica Sviluppo di cancro del pancreas entro i 70 anni nel 30-40% dei casi.

22 HEREDITARY PANCREATITIS Trypsinogen mutations and proposed pathogenetic models PATHOGENETIC MECHANISM MUTATION Trypsin fragments Reduced inactivation N29I, R122H Trypsin Facilited activation D22G, K23R Activation peptide Trypsinogen Signal peptide Altered maturation (?) A16VPre-trypsinogen

23 PANCREATITE ACUTA MUTAZIONI GENETICHE PRSS1 : TRIPSINOGENO CATIONICO SPINK1: INIBITORI SERIN PROTEASI CFTR : FIBROSI CISTICA

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