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“ Il Diabete Mellito “ CORSO DI LAUREA IN MEDICINA E CHIRURGIA

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1 “ Il Diabete Mellito “ CORSO DI LAUREA IN MEDICINA E CHIRURGIA
Insegnamento di: Endocrinologia e Malattie del Metabolismo Prof. Sebastiano Squatrito “ Il Diabete Mellito “

2 Patogenesi del Diabete tipo 2

3 Obesita’ e Diabete Tipo 2 :
Un Rapporto Stretto 80 % dei pazienti con DT2 sono obesi il dimagrimento causa remissione del diabete o miglioramento del compenso in molti pazienti con DT2 e obesità. 3

4 Identificare un paziente a rischio di diabete
Obesità addominale: circonferenza addominale > 102 cm nell’uomo, > 88 cm nella donna Glicemia a digiuno > 110 mg/dL Pressione arteriosa > 130/85 mmHg Colesterolo HDL: < 40 mg/dL nell’uomo, < 50, mg/dL nella donna Trigliceridi > 150 mg/dL 4

5 5

6 Diabete Mellito Tipo 2: Storia Naturale
Insulinoresistenza Diagnosi di Diabete di Tipo 2 100 80 Funzione ß-Cell (%) Normal glucose tolerance NGT Impaired glucose tolerance IFG - IGT 60 126 mg/dl 40 GLICEMIA Type 2 diabetes 20 -12 -10 -8 -6 -4 -2 2 4 6 Anni dalla diagnosi di Diabete Adapted from UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS 16) Diabetes. 1995;44:

7 INSULINO RESISTENZA E’ necessaria una maggiore concentrazione di insulina affinché questa possa svolgere le sue specifiche funzioni Tessuti bersaglio dell’azione insulinica

8 Effetto clinico dell’insulino-resistenza
a livello epatico insulina glucosio iperglicemia a digiuno

9 Effetto clinico dell’insulino-resistenza a livello muscolare
Rapido e marcato aumento della insulinemia in risposta ai pasti Captazione ed utilizzazione del glucosio iperglicemia dopo i pasti

10 INSULINO RESISTENZA IPERGLICEMIA Aumento TNF alpha
Alterazione secrezione Proteine che influenzano La sensibilità insulinica Aumento Lipolisi Aumento mobilizzazione FFA Aumento ossidazione FFA Aumento ossidazione FFA Ridotto utilizzo di glucosio Aumento gluconeogenesi IPERGLICEMIA Boden G 1999

11 ENDOTELIO Dilatazione Costrizione Inibizione crescita c.m. lisce
Proliferazione c.m. lisce Azione anti-trombotica Azione pro-trombotica Azione anti-infiammatoria Azione pro-infiammatoria Azione anti-ossidante Azione pro-ossidante

12 l'insulino-resistenza altera l'ENDOTELIO
IR Costrizione Proliferazione c.m. lisce Azione pro-trombotica Azione pro-infiammatoria Dilatazione Azione pro-ossidante Inibizione crescita c.m. lisce Azione anti-trombotica Azione anti-infiammatoria Azione anti-ossidante

13 Nuove Azioni Biologiche dell’Insulina
Vasodilatazione Effetto Cardioprotettivo rilascio NO Effetto antiapoptotico espressione e-NOS Inibizione piastrinica Cuore, altri tessuti NO nelle piastrine Azioni Vascolari Antiossidante Anti-infiammatorio Anti-trombotico Pro-fibrinolitico produzione di ROS NFkB TF PAI-1 MCP ICAM-1 Anti-aterosclerotico CRP Ratti privi di IRS-1 Ratti privi di IRS-2 13

14 Manifestazioni della S.Metabolica legate alla Insulinoresistenza
Alterata reattività vascolare Cardioprotezione NO Iperaggregabilità Piastrinica Tendenza CHF NO Stato pro-apoptotico PGI2 Insulinoresistenza Dimensione infarto Stato Protrombotico Aterosclerosi Stato proinfiammatorio cronico CHD Stroke Formazione di ROS Stress Ossidativo NFkB IkB MIF CRP TNF Stato Antifibrinolitico PAI

15 INSULINO RESISTENZA Tessuti bersaglio dell’azione insulinica
Aumento di acidi grassi e trigliceridi iperglicemia a digiuno Aumento di aggr. piastrinica, infiammazione ed ossidazione iperglicemia dopo i pasti

16 Insulino resistenza: cause e condizioni associate
Invecchiamento Obesità e inattività Farmaci e medicamenti Malnutrizione fetale Genetica Insulino resistenza DMT2 ipertensione dislipidemia aterosclerosi PCOs

17 Patogenesi del Diabete Tipo 2
Insulinoresistenza secrezione di insulina Lipotossicità FFA,Tg Glucotossicità produzione di glucosio captazione di glucosio IPERGLICEMIA Elaborata da: Bays H., De Fronzo R.A.: JCEM 89: ,2004

18 Gluco/Lipotossicità apoptosi
Concentrazioni cronicamente elevate di acidi grassi e glucosio alterano la funzione di diversi tipi cellulari Il danno può rimanere solo funzionale o esitare in morte cellulare apoptosi

19 Adpose Tissue: Secretory Organ
FFA Glucose Leptin Angiotensinogen Resistin Adiponectin CRP TNF PAI-1 Amyloid-A IL-6 Estrogens Cortisol FFA

20 Adipocita come Organo Secretorio
La leptina coinvolta nei meccanismi della sazietà, presenta un’azione pro-infiammatoria e pro-aggregante piastrinica. In elevate concentrazioni contribuisce allo stato infiammatorio dell’obesità ed alla aterogenesi L’Adiponectina presenta invece un’azione anti- infiammatoria nel soggetto normale. Contrariamente alla leptina si riduce nel soggetto obeso. Una bassa Adiponectina può essere un marker di aterosclerosi e CHD

21 Adipocita come Organo Secretorio
Il TNF- è iperespresso nel tessuto adiposo del paziente obeso Il blocco del TNF- ripristina la sensibilità all’insulina Oltre il TNF- nell’obesità sono aumentati IL-6, CRP Anche i macrofagi presenti nel tessuto adiposo rappresentano una fonte di fattori proinfiammatori

22 Tessuto Adiposo e Patogenesi del Diabete Tipo 2
L’Adipocita “disfunzionale” Adiponectina peggiora la sensibilità insulinica ridotto effetto antiinfiammatorio Resistina peggiora l’insulinoresistenza aumenta l’ effetto infiammatorio TNF peggiora l’infiammazione e l’aterosclerosi favorisce l’insulinoresistenza Angiotensinogeno peggiora l’insulinoresistenza Insulino-resistenza Effetto pro-infiammatorio Effetto pro-aterosclerotico

23 Patogenesi del Diabete Tipo 2
Alimentazione e stile di vita Geni Insulinoresistenza Alterata funzione beta-cellula Normale funzione beta-cellula Deficit insulinico relativo Iperinsulinemia compensatoria Iperglicemia Normoglicemia Diabete tipo 2

24 Storia naturale del diabete di tipo 2
Glicemia postprandiale Glicemia a digiuno 350 300 250 Glicemia (mg/dL) 200 150 100 50 Compromissione della 1a fase della secrezione di insulina 250 Insulino resistenza 200 Funzione delle cellule  (%) 150 Riduzione della secrezione di insulina 100 50 -10 -5 5 10 15 20 25 30 Anni dalla diagnosi di diabete

25 Iperglicemia Nel Diabete Tipo 2
Iperglicemia a digiuno Deficit di insulina basale Ridotta azione insulinica sul fegato con ridotta soppressione della produzione di glucosio Iperglicemia postprandiale Deficit di insulina prandiale Insulino-resistenza muscolare (deficit di captazione del glucosio) Ridotta capacità dell’insulina di sopprimere la produzione epatica di glucosio

26 Diabete e Glicemia Post-prandiale
La glicemia post-prandiale rappresenta il principale determinante della glicemia durante la giornata Durante le prime fasi del diabete tipo 2, il passaggio da una normale ad una alterata tolleranza al glucosio fino al diabete manifesto, è caratterizzato principalmente da episodi di iperglicemia post-prandiale 26

27 Iperglicemia Postprandiale
Definendo la fase post-prandiale il periodo durante il quale si ha l’assorbimento dei carboidrati, si può calcolare che: questa fase dura circa 5-6 ore considerando 3 pasti giornalieri, la fase post- prandiale copre circa il 60-70% del giorno Un’iperglicemia post-prandiale elevata e prolungata influisce in maniera significativa su tutto il controllo glicemico 27

28 Iperglicemia e fase Postprandiale Elevata Iperglicemia Postprandiale
clearance di trigliceridi ed LDL catabolismo HDL coagulazione stabilità placca autoossidazione del glucosio Elevata Iperglicemia Postprandiale rilascio NO fibrrinolisi prima fase di secrezione dell’insulina insulinoresistenza FFA

29 Target Glicemici Per I Pazienti Diabetici
ADA1 IDF2 ACE/AACE3 Consensus (SID)4 HbA1c (%) <7.0 6.5  6,5 <6,5-7 Glicemia a digiuno/ preprandiale 90–130 mg/dl <110 mg/dl <110 mg/dl mg/dl Glicemia postprandiale <180 mg/dl <145 mg/dl < 140 mg/dl < 160 mg/dl 1Diabetes Care 2006;29(Suppl. 1):S4-S42. 2IDF Clinical Guidelines Task Force. Brussels: IDF, ACE/AACE Position Statement, Endocr Pract Consensus Document SID 2000

30 Target Glicemici Per I Pazienti Diabetici
Raccomandazioni ADA Gli obiettivi devono essere individualizzati Alcune categorie (bambini, gravide, anziani) richiedono particolari attenzioni Obiettivi glicemici meno rigidi possono essere indicati in soggetti con gravi o frequenti ipoglicemie Obiettivi glicemici più stretti (HbA1c <6%) possono ridurre ulteriormente le complicanze al costo di un aumentato rischio di ipoglicemie

31 Complicanze Croniche del Diabete Alterazioni Coagulazione
Iperglicemia Dislipidemia Complicanze Croniche Alterazioni Coagulazione Ipertensione Insulinoresistenza

32 Obiettivi Terapeutici Globali Nel Diabete
Lipidi

33 Il diabete viene considerato un “equivalente di rischio” di CHD
Due-terzi dei Pazienti con Diabete Muoiono per Patologie Cardiovascolari 67% CHD, stroke, and peripheral vascular disease Other Adattato da: Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28. Il diabete viene considerato un “equivalente di rischio” di CHD Nella maggior parte di queste condizioni si riconosce una lesione aterosclerotica come causa patogenetica 33

34 Mortalità cardiovascolare Livelli di colesterolo plasmatico (mg/dl)
Associazione Tra Livelli Di Colesterolo Totale e Mortalità Cardiovascolare Non diabetici Diabetici 140 120 p<0.001 Follow-up: 12 anni Mortalità cardiovascolare (x10,000 persone-anno) 100 80 60 40 20 <180 ≥280 Livelli di colesterolo plasmatico (mg/dl) Mod. da Stamler J, et al. Diabetes Care 1993; 16:

35 CV mortality per 10,000 person-years Total cholesterol (mmol/L)
Pazienti Diabetici con Colesterolo Basso Hanno un Rischio di Mortalità CV Più Alto dei Soggetti Senza Diabete e Colesterolo Elevato 160 Diabetes No diabetes 140 120 CV mortality per 10,000 person-years 100 80 60 40 20 <4.7 4.7–5.1 5.2–5.7 5.8–6.2 6.3–6.7 6.8–7.2 >7.3 Total cholesterol (mmol/L) CV = cardiovascular Adapted from Stamler J et al Diabetes Care 1993;16:

36 Alterazioni delle Lipoproteine nel
Diabete Mellito Trigliceridi VLDL LDL HDL LDL piccole e dense Glicazione delle lipoproteine Ossidazione delle lipoproteine NO

37 Obiettivi Terapeutici Globali Nel Diabete
Non si può evidenziare una “soglia” al di sotto della quale la colesterolemia non sia associata con un rischio più basso Con l’avvento delle statine è diventato possibile ridurre i livelli di Colesterolo-LDL di oltre il 50% Le statine esercitano inoltre numerosi effetti favorevoli sui meccanismi patogenetici della aterosclerosi indipendentemente dal livello di colesterolo

38 Raccomandazioni Del NCEP-ATP III
LDL-C è il principale target terapeutico Il Colesterolo LDL correla in maniera altamente significativa con il Colesterolo Totale La stessa relazione esiste tra LDL e rischio di CHD Questa associazione però, benchè continua, non è lineare. Il rischio aumenta più rapidamente con l’aumentare dell’LDL NCEP Report Circulation 2004;110:

39 Raccomandazioni Dell’ATP III Per Il Trattamento Del Colesterolo LDL
Nei pazienti ad alto rischio (Diabete) l’obiettivo minimo raccomandato è LDL<100 mg/dl Nei pazienti a rischio molto alto: patologia cardiovascolare + multipli fattori di rischio maggiori patologia cardiovascolare + gravi e non controllati fattori di rischio (specie il fumo) patologia cardiovascolare + diversi fattori di rischio della S.Metabolica (Trigliceridi >200 mg/dl non-HDL >130 mg/dl, HDL <40 mg/dl) un LDL <70 mg/dl rappresenta una opzione terapeutica giustificata

40 Obiettivi Terapeutici Globali Nel Diabete
Pressione

41 Prevalenza Dell’ipertensione Nel Diabete
Ipertensione definita come ≥140/90 mmHg Normoalbuminuria Microalbuminuria Macroalbuminuria Totale Diabete tipo 1 Diabete tipo 2 93 90 100 100 80 69 71 % % 50 50 29 24 17 (2036) (613) (257) (2906) (323) (151) (75) (549) Mod. da EURODIAB IDDM Complications Study Group. Diabet Med 1999; 16: Mod. da Tarnow L, et al. Diabetes Care 1994; 17: 41

42 Associazione Tra Pressione Sistolica e Mortalità Cardiovascolare Nel Diabete Tipo 2
Non diabetici Non diabetici Diabetici Diabetici 250 250 225 225 p<0.001 per tutti i livelli di PA p<0.001 per tutti i livelli di PA 200 200 175 175 Follow-up: 12 anni Follow-up: 12 anni Mortalità cardiovascolare (x10,000 persone-anno) Mortalità cardiovascolare (x10,000 persone-anno) 150 150 125 125 100 100 75 75 50 50 25 25 <120 <120 120–139 120–139 140–159 140–159 160–179 160–179 180–199 180–199 ≥200 ≥200 Pressione arteriosa sistolica (mmHg) Pressione arteriosa sistolica (mmHg) Mod. da Stamler J, et al. Diabetes Care 1993; 16: Mod. da Stamler J, et al. Diabetes Care 1993; 16: 42

43 The Hypertension in Diabetes Study (HDS)
No diabete Diabete x2 Diabete & ipertensione x4 1 2 3 4 Rischio relativo di eventi cardiovascolari Mod. da The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993.

44 Linee Guida ESH-ESC Definizione e classificazione dei livelli
di pressione arteriosa (mmHg) Categorie Sistolica Diastolica Ottimale < 120 < 80 Normale 80-84 Normale alta 85-89 Ipertensione di grado 1 (lieve) 90-99 Ipertensione di grado 2 (moderata) Ipertensione di grado 3 (grave) 180  110 Ipertensione sistolica isolata 140 <90 J Hypertension 2003, 21:

45 Obiettivi Pressori Nei Pazienti Diabetici
National Kidney Foundation Consensus Report ADA P.A. <130/80 mmHg <125/75 mmHg nei pazienti con proteinuria>1gr

46 UKPDS: End-point Correlati Al Diabete Tipo 2 e Pressione Arteriosa
12% nel rischio di ogni complicanza associata al diabete Ogni 10 mmHg di riduzione della pressione sistolica 15% della mortalità correlata al diabete 11% nel rischio di infarto del miocardio 13% nel rischio di complicanze microvascolari Mod. da Adler AI, et al. for the UKPDS Study Group. BMJ 2000; 321:

47 UKPDS: Stretto Controllo Della Pressione Arteriosa e Riduzione Del Rischio
P= P= P=0.004 P=0.13 P=0.013 P=0.019 P=0.17 P=0.0043 % 0% -10% -20% 18% 21% 24% -30% 32% -40% 34% 37% 44% -50% -60% 56% -70% Ogni end-point correlato al diabete Compli- canze micro- vascolari Progressione della retinopatia (12 anni) Infarto del miocardio Stroke Morti correlate al diabete Morti per tutte le cause Scompenso cardiaco Mod. da Turner R, et al. Br Med J 1998; 317: 47

48 Obiettivi Terapeutici Globali nel Diabete
<150 Trigliceridi >40 Colesterolo HDL <100 Colesterolo LDL (mg/dl) <130/80 P.A. (mm/Hg) <7-6.5 HbA1c (%) <160 Glicemia postprandiale 80-120 Glicemia a digiuno (mg/dl) Parametro:

49 COMPLICANZE CRONICHE DEL DIABETE

50 COMPLICANZE CRONICHE DEL DIABETE
PATOLOGIE VASCOLARI MICROVASCOLARI Retinopatia Nefropatia MACROVASCOLARI Vasculopatia coronarica Vasculopatia periferica Vasculopatia cerebrale

51 COMPLICANZE CRONICHE DEL DIABETE RETINOPATIA
Dopo 20 anni di malattia quasi tutti i pazienti con diabete tipo 1 ed oltre il 60% dei pazienti tipo 2 hanno qualche livello di retinopatia Il 3.6% dei pazienti con diabete insorto prima dei 30 anni e l’1.6% dei pazienti insorto dopo i 30 anni sono considerati legalmente ciechi La retinopatia diabetica é considerata la più frequente causa di nuovi casi di cecità in soggetti tra 20 e 74 anni Il 21% dei pazienti con diabete tipo 2 mostra una retinopatia al momento della diagnosi

52 COMPLICANZE CRONICHE DEL DIABETE
NEFROPATIA Senza specifici interventi circa l’80% dei pazienti con diabete tipo 1 con microalbuminuria aumentano l’escrezione di albumina ad un ritmo del 10-20% anno fino alla albuminuria clinica in un periodo di anni Quando si manifesta la nefropatia conclamata, senza nessun trattamento, nel giro di 10 anni si arriva alla ESRD in oltre il 50% dei pazienti tipo 1 e nel giro di 20 anni in oltre il 75% La microalbuminuria é anche un marker di rischio di morbidità e mortalità cardio-vascolare

53 Meccanismi patogenetici della nefropatia diabetica
ipertensione Dilatazione arteriola efferente Ipertensione intraglomerulare iperfiltrazione microalbuminuria Anomala risposta renale al sistema renina - angiotensina

54

55 Meccanismi Di Danno Endoteliale
Nel Diabete Attraverso quali meccanismi l’iperglicemia è responsabile delle alterazioni endoteliali che portano alle complicanze vascolari ?

56 Iperglicemia e Via dei Polioli Disfunzione/Danno Cellulare
Glucosio NADPH Aldoso Reduttasi NADP+ Sorbitolo NAD+ Sorbitolo Deidrogenasi NADH NO Fruttosio Stress Ossidativo Glucotossine Disfunzione/Danno Cellulare

57 Attivazione di proteine mitogeniche Disfunzione/Danno Cellulare
Iperglicemia e AGE Iperglicemia Proteine extracellulari Glucosio Proteine intracellulari Glicazione non enzimatica Glicazione non enzimatica AGEs extracellulari AGEs intracellulari Legame ai recettori RAGEs Attivazione di proteine mitogeniche (MAP)Kinase NF-kB Alterata espressione di geni che codificano per mediatori dell’aterogensi Alterata funzione proteica Disfunzione/Danno Cellulare

58 Iperglicemia e Produzione di Superossido
Catena respiratoria O2- Glucosio ATP ADP+Pi O2 NAD+ NADH NADH Glicolisi Piruvato Piruvato NADH NADH Ciclo di Krebs FADH2 NAD+ Lattato CO2 H2O Citosol Mitocondrio

59 Iperglicemia e Stress Ossidativo
Glucosio Glicossidazione Fosforilazione Ossidativa AGEs LDL-ox ROS Attivazione di proteine mitogeniche (MAP)Kinase NF-kB Ridotto potere antiossidante Stress Ossidativo Alterata espressione genica (citochine, fattori di crescita) Alterata funzione proteica NO Disfunzione/Danno Cellulare

60 Fattori di Rischio e Disfunzione Endoteliale:
Ruolo dello Stress Ossidativo Ipercolesterolemia Ipertensione Diabete Fumo Scompenso cardiaco Stress Ossidativo (radicali liberi) Disfunzione Endoteliale

61 Patoligie Macrovascolari CARDIOPATIA ISCHEMICA
TIA-ICTUS ULCERE-GANGRENE

62 PATOGENESI MACROANGIOPATIA Disfunzione Endoteliale
Alterazioni emocoagulative Fattori di crescita Iperglicemia Disfunzione Endoteliale Aterosclerosi Fattori infiammatori Stress ossidativo Ipercolesterolemia

63 La “Cascata Infiammatoria” dell’Aterogenesi
Stimoli proinfiammatori (AGEs, agenti infettivi, LDLox,fumo,ipertensione) NFk Alterazioni del flusso sanguigno endotelio Molecole di adesione (ICAM-1,VCAM-1,selectine,integrine) Citochine proinfiammatorie (IL-1, IL-6,TNF-) Molecole di adesione solubili Proteine di Fase Acuta (PRC, Amiloide A, PAI-1, Fibrinogeno) circolo

64 DIABETE MELLITO E MORTALITA’
Per il Diabete tipo 1 il tasso di mortalità é di 6.5/1000 nell’uomo e 5.7/1000 nella donna I tassi di mortalità sono 5.4 volte più elevati nei maschie 11.5 volte più elevati nelle donne rispetto al totale della popolazione Più del 15% dei pazienti muore entro i 25 anni di durata del diabete I pazienti con diagnosi di diabete in età superiore a 30 anni hanno una riduzione della spettanza di vita di almeno 15 anni

65 COMPLICANZE CRONICHE DEL DIABETE
PATOLOGIE NEUROLOGICHE NEUROPATIA SENSITIVO-MOTORIA Simmetrica bilaterale Mononeuropatia Ulcera neuropatica NEUROPATIA AUTONOMICA Gastroparesi Diarrea diabetica Impotenza

66 La Neuropatia Diabetica
La più frequente complicanza cronica del diabete Interessa circa il 50% dei pazienti Le manifestazioni cliniche sono molto variabili E’ caratterizzata da una progressiva alterazione delle fibre nervose periferiche

67 La Neuropatia Diabetica
Definizione “ presenza di segni e/o sintomi di disfunzione dei nervi periferici in soggetti con diabete, dopo che sono state escluse altre cause di neuropatia”

68 La Neuropatia Diabetica
Anatomia del Sistema Nervoso periferico Neuroni periferici Motori -originano dal midollo spinale, arrivano ai plessi brachiale e lombosacrale e da questi partono i nervi periferici che innervano gli organi bersaglio Sensoriali -originano dai gangli spinali e seguono un percorso simile a quello dei nervi motori -sono costituiti da due tipi di fibre con funzioni diverse: grosse fibre (sensibilità vibratoria e propriocettiva) piccole fibre (sensibilità termica e dolorifica) Autonomici -simpatici -parasimpatici

69 Segni e Sintomi di Neuropatia
Piccole Fibre Sensoriali -Dolore urente -Iperestesia cutanea -Parestesie -Dolore lancinante -Perdita della sensibilità al dolore ed alla temperatura al dolore viscerale Grosse Fibre Sensoriali -Perdita della sensibilità vibratoria -Perdita dei riflessi -Perdita sensibilità propriocettiva -Ridotta velocità di conduzione nervosa

70 La Neuropatia Diabetica
Classificazione Clinica Polineuropatia Sensoriale Acuta Cronica sensomotoria Autonomica Cardiovascolare Gastrointestinale Genitourinaria Altro Prossimale motoria (amiotrofia) Del tronco Mononeuropatia Periferica isolata Mononeuriti multiple Del tronco

71 La Neuropatia Diabetica
Polineuropatia Simmetrica Generalizzata Neuropatia cronica sensitivo-motoria è la forma più frequente asintomatica in oltre il 50% dei pazienti presente alla diagnosi in oltre il 10% dei diabetici tipo 2. Aumenta con l’età e la durata del diabete principale interessamento degli arti inferiori i disturbi si accentuano durante la notte i pazienti spesso non riescono a descrivere i sintomi si accompagna spesso a neuropatia autonomica distale (cute secca e calda) elevato rischio di ulcerazioni plantari

72 La Neuropatia Diabetica
Polineuropatia Simmetrica Generalizzata Neuropatia acuta sensitiva ad insorgenza acuta o subacuta caratterizzata da grave sintomatologia sensitiva: dolore urente, iperestesia riacutizzazione notturna dei sintomi allodinia (intolleranza alla pressione delle lenzuola) perdita di peso, depressione esami clinici (sensitivi e motori) di solito normali di solito associata ad un cattivo controllo glicemico

73 La Neuropatia Diabetica
Polineuropatia Focale e Multifocale Mononeuropatie (Da schiacciamento) Sindrome del tunnel carpale (20-30%) Neuropatia ulnare (2%) Neuropatia radiale (0.6%) Neuropatia peroneale (5-12%) Neuropatie craniali (0.05%) Paralisi degli oculomotori (III,IV,VI) -insorgenza acuta di diplopia, ptosi palpebrale e cefalea ipsolaterale -si risolve in 2-3 mesi, frequenti recidive Neuropatia facciale:Paralisi di Bell (6-48%) Nevralgia del trigemino

74 Patogenesi della Neuropatia
Iperglicemia Aumentata produzione di sorbitolo e fruttosio -riduzione dei livelli di mioinositolo con conseguente riduzione della velocità di conduzione nervosa -stress osmotico che causa danno neuronale Formazione di composti avanzati di glicazione (AGE) -alterato trasporto assonale con ridotta velocità di conduzione -aumento dello stress ossidativo Stress ossidativo -aumento di substrati per la formazione degli AGE -aumentata produzione di radicali liberi -aumentata produzione di PKC (Protein Kinasi-c)

75 Neuropatia ed Ulcere del Piede

76

77 Neuropatia Sensitivo-Motoria
RIDUZIONE SENSIBILITA’ TERMICA DOLORIFICA TATTILE

78 Neuropatia Sensitivo-Motoria
ATROFIA MUSCOLARE DEFORMITA’ ALTERATO CARICO

79

80

81

82 Aree di aumentata pressione plantare
Neuropatia Sensitivo-Motoria Deformità del piede Aree di aumentata pressione plantare STRESS CONTINUO CALLOSITA’ Neuropatia sensoriale ULCERA

83 NEUROPATIA PERIFERICA SENSITIVA
Sensibilità VIBRATORIA IPOESTESIA ANESTESIA TATTILE TERMICA TRAUMA DOLORIFICA PROPRIOCETTIVA ULCERA

84

85 DIABETE NEUROPATIA VASCULOPATIA TRAUMA ULCERA INFEZIONE AMPUTAZIONE
Fase pre-ulcerativa DIABETE NEUROPATIA VASCULOPATIA TRAUMA Fase ulcerativa ULCERA INFEZIONE Fase post-ulcerativa AMPUTAZIONE

86 16 Luglio 2000 30 Luglio 2000

87 ULCERA SUPERFICIALE INFETTA
[IB]

88

89

90

91

92 TEST DIAGNOSTICI NEUROPATIA PERIFERICA
Sintomi: bruciore,parestesie, fitte, sensazione caldo-freddo, iperestesia Valutazione riflessi: - Riflesso Achilleo Sensibilità tattile: Test al monofilamento Sensibilità vibratoria: - Test al diapason - Biotesiometria Sensibilità termica

93 (monofilamento su 9 punti del piede)
Sensibilità tattile (monofilamento su 9 punti del piede) Monofilamento Normale: sensibilità 9/9 Compromessa: sensibilità < 5/9

94

95 Biotesiometria

96 Gestione della Neuropatia
Escludere le cause non diabetiche Da patologie neoplastiche Da patologie metaboliche Da sostanze tossiche (alcool) Infettive Iatrogene Da trattamenti farmacologici Valutazione Ottenere un controllo glicemico stretto Educare il paziente Considerare la terapia farmacologica

97 Neuropatia Autonomica

98 Neuropatia Autonomica
E’ la più frequente complicanza del diabete mellito Rappresenta un sottotipo della polineuropatia periferica che coinvolge tutto il sistema nervoso autonomico La sintomatologia compare generalmente dopo molti anni di malattia, anche se alterazioni subcliniche possono essere presenti dopo poco tempo dalla diagnosi Le complicanze legate alla neuropatia autonomica contribuiscono in maniera significativa alla morbilità e mortalità del diabete, peggiorano la qualità di vita dei pazienti e sono causa di aumento dei costi per l’assistenza E’ la meno riconosciuta e studiata delle complicanze

99 Neuropatia Autonomica
Cardiovascolare Tachicardia a riposo Intolleranza allo sforzo Ischemia miocardica silente Ipotensione ortostatica Gastrointestinale Disfunzione esofagea Gastroparesi diabeticorum Diarrea Costipazione Incontinenza fecale Metabolica Ipoglicemia “unawareness” Ridotta risposta agli ormoni di controregolazione Genitourinaria Disfunzione erettile Eiaculazione retrograda Cistopatia Vescica neurogenica Neurovascolare Alterato flusso ematico cutaneo Intolleranza al caldo Alterazioni del gusto Cute secca Pupillare Alterato adattamento al buio

100 Neuropatia Autonomica Cardiovascolare (CAN)
Prevalenza: Tipo 1: 17% + 9% borderline Tipo 2: 22% + 12% borderline Mortalità a 5 anni: 5 volte superiore Aumentata mortalità dopo infarto Aumentata morte inprovvisa Ischemia silente: 38% versus 5%

101 Neuropatia Autonomica
Disfunzione erettile -incidenza stimata tra 35 e 75% -riconosce una genesi multifattoriale: neuropatia,vasculopatia,controllo metabolico, farmaci,fattori psicologici -marker precoce di rischio cardiovascolare -il suo riscontro è indicazione ad una valutazione cardiovascolare

102 Sindrome Plurimetabolica
Insulinoresistenza Iperinsulinemia ATEROSCLEROSI Diabete Dislipidemia Ipertensione Obesità Ipercoagulabilità

103

104 - Sindrome Iperglicemica-Iperosmolare Non Chetotica
Il Coma Iperosmolare Più correttamente definito come: - Sindrome Iperglicemica-Iperosmolare Non Chetotica - Stato Iperglicemico Iperosmolare (HHS) perché: 1.la compromissione del sensorio può essere presente senza coma 2.lo stato iperglicemico iperosmolare si può associare anche a diversi livelli di chetosi

105 Stato Iperglicemico-Iperosmolare
Incidenza: circa casi/anno/ /abitanti Rappresenta il 10% delle emergenze iperglicemiche Si verifica in genere in pazienti anziani (57-69 anni) con diabete tipo 2 Nel 50% dei casi si presenta come l’esordio clinico di un diabete non diagnosticato Ha una mortalità elevata (10-50%) specie nelle prime 72 ore, dovuta spesso alla gravità dei fattori precipitanti

106 HHS - Fattori Precipitanti
Infezioni (tratto genito-urinario, polmonari) Patologie cerebro-vascolari Infarto del miocardio Insufficienza renale Ostruzioni intestinali Traumi Ustioni, colpi di calore Farmaci (cortisonici, diuretici, -bloccanti) Nutrizione enterale o parenterale Patologie endocrine (Cushing, Acromegalia, Tireotossicosi)

107 Distribuzione dei Liquidi Corporei
Compartimento Extra-cellulare (ECF) Compartimento Intra-cellulare (ICF) 3.5 L Intravascolare 28 L Soluti -Sali di potassio e magnesio -Glucosio -Azoto ureico -Etanolo 10.5 L Soluti -Sali di sodio -Glucosio -Mannitolo Interstiziale Soggetto di 70 kg “Osmolarità” 2(Na)(mEq/L) + glicemia (mg%) + BUN = mosm/KgH2O v.n mosm/Kg

108 Osmolarità Plasmatica
Azoto ureico ECF ICF CM

109 Osmolarità Plasmatica
glucosio insulina ECF ICF H2O Iperosmolarità

110 Osmolarità Plasmatica
“Osmolarità Effettiva o Tonicità” Si calcola utilizzando solo i soluti osmoticamente attivi che regolano la distribuzione dell’acqua nei due compartimenti 2 x Na (mEq/L) + glicemia (mg%) = mosm/KgH2O 18 v.n mOsm/Kg

111 Cellule Cerebrali e Ipertonicità
Il cervello è particolarmente vulnerabile alla perdita di acqua Per proteggersi genera soluti intracellulari definiti“Osmoli Ideogeniche” che aumentano la osmolarità intracellulare riducendo così la perdita di acqua e mantenendo il volume cellulare quasi normale Se l’iperosmolarita è corretta rapidamente con la somministrazione di liquidi, l’aumentato ingresso di acqua nelle cellule associato a queste “Osmoli” può provocare edema cerebrale

112 Iperglicemia e Ipertonicità
ECF ICF Ipertonicità H2O Ipertonicità Diuresi osmotica Disidratazione Ipovolemia H2O

113 Patogenesi DKA e HHS ++ HHS DKA Glucagone Deficit assoluto di insulina
Catecolamine Cortisolo GH Deficit assoluto di insulina Deficit relativo di insulina lipolisi FFA al fegato Chetogenesi Riserva alcalina Assente o minima chetogenesi ++ proteolisi sintesi proteica substrati gluconeogenetici utilizzo glucosio Gluconeogenesi Glicogenolisi Iperglicemia Chetoacidosi Glicosuria (diuresi osmotica) Perdita di acqua ed elettroliti Vomito,Diarrea, Diuretici Disidratazione Iperosmolarità Alterata funz.renale HHS DKA

114 Fattori Iatrogeni che Possono Contribuire alla Comparsa della HHS
Aumentato carico osmotico nutrizione enterale o parenterale soluzioni ipertoniche contenenti glucosio per i.v. Perdita di acqua diurretici tiazidici o dell’ansa dialisi peritoneale Farmaci che inibiscono la secrezione o l’azione dell’insulina beta-bloccanti corticosteroidi Cimetidina Altre cause fase post-operatoria

115 Sintomi da scompenso glicemico (lenta comparsa)
HHS - Sintomatologia Sintomi da scompenso glicemico (lenta comparsa) Poliuria, polidipsia Dimagrimento Intensa astenia Sintomi e segni neurologici Afasia, emianopsia, emiparesi, nistagmo Convulsioni miocloniche, Babinski positivo Obnubilamento del sensorio, Coma (10-20% dei casi) Sintomi da deplezione di volume Disidratazione grave (20-25% dei liquidi) Lingua e mucose asciutte Bulbi oculari infossati Shock ipovolemico (ipotensione, polso piccolo e frequente) Sintomi di altre malattie coesistenti o precipitanti

116 Equilibrio acido-base Elettroliti
HHS - Laboratorio Equilibrio acido-base pH e bicarbonato in genere normali Elettroliti Deficit di sodio spesso mascherato dalla disidratazione -Per correggere l’effetto dell’iperglicemia si deve calcolare il sodio corretto: Na+corretto (mEq/l) = Na+ + (1.6 x glicemia-100) 100 Importante deficit di potassio Osmolarità plasmatica effettiva Valori in genere >350 mosm/l Funzione renale Aumento di azotemia e creatininemia Corpi chetonici di solito assenti o debolmente positivi

117 Chetoacidosi (DKA) e HHS
Criteri Diagnostici DKA HHS Glicemia (mg/dl) > >600 pH < >7.30 Chetoni positivi tracce Osmolarità (mOsm/Kg) variabile >320 Anion gap > <12 Sensorio stupore/coma stupore/coma

118 HHS - Obiettivi di Trattamento
Migliorare la perfusione tissutale ed il volume circolatorio Ridurre la glicemia e l’osmolarità plasmatica Correggere il deficit elettrolitico Identificare e trattare gli eventi precipitanti

119 Correzzione iperglicemia Correzione del deficit elettrolitico
HHS - Terapia Reidratazione Soluzione salina soluzione ipotonica Correzzione iperglicemia Idratazione Insulina Correzione del deficit elettrolitico Sodio Potassio Complicanze Edema cerebrale Infezioni Tromboembolia Erosione gastrica da stress

120 Reidratazione Quantità di liquidi
HHS - Terapia Reidratazione Quantità di liquidi Nelle prime 24 ore correggere le perdite sino al 10% del peso corporeo (non più di 8 L/24 h), nei 5-7 gg successivi ripristinare la perdita totale Nei pazienti anziani o con concomitanti malattie renali o cardiovascolari procedere con molta cautela Stima del deficit idrico: osmolarità efficace -1x0.5 x peso corporeo ideale 285

121 inizialmente bisogna ristabilire il volume e non
HHS - Terapia Reidratazione Tipo di liquidi inizialmente bisogna ristabilire il volume e non lo stato di iperosmolarità. Pertanto, anche in presenza di marcata ipertonicità,iniziare con soluzione salina isotonica (NaCl 0.9%) le soluzioni ipotoniche potrebbero provocare bruschi abbassamenti della osmolarità con il rischio di sviluppare edema cerebrale

122 il passaggio da soluzioni isotoniche a soluzioni
HHS - Terapia Reidratazione Tipo di liquidi il passaggio da soluzioni isotoniche a soluzioni ipotoniche può avvenire quando la diuresi raggiunge circa 100ml/ora in assenza di glicosuria, indice del ristabilimento di una perfusione adeguata quando l’osmolarità effettiva si ridurrà sotto 310 mOsm/Kg si può tornare alla soluzione fisiologica

123 Idratazione Terapia insulinica Correzione Iperglicemia
HHS - Terapia Correzione Iperglicemia Si ottiene attraverso: Idratazione Terapia insulinica

124 Correggere l’Iperglicemia Gradualmente
Insulina ECF ICF H2O Ipotensione Shock

125 Elettroliti Sodio Potassio HHS - Terapia
L’ipernatriemia si corregge con la reidratazione La rapida correzione dell’ipernatriemia potrebbe causare edema cerebrale Livelli elevati di natriemia possono perdurare nei giorni successivi, indice di reidratazione non adeguata Potassio La terapia con sali di potassio è indispensabile a causa della rapida ridistribuzione transcellulare e conseguente riduzione del potassio plasmatico non appena si inizia la terapia reidratante e insulinica

126 Due-terzi dei Pazienti con Diabete Muoiono per Patologie Cardiovascolari
Infarto, ictus Altro 67% Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28.


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