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Aspetti fisiopatologici pancreatite acuta G.Borgonovo Azienda Ospedale-Università San Martino.

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Presentazione sul tema: "Aspetti fisiopatologici pancreatite acuta G.Borgonovo Azienda Ospedale-Università San Martino."— Transcript della presentazione:

1 Aspetti fisiopatologici pancreatite acuta G.Borgonovo Azienda Ospedale-Università San Martino

2 Fasi della pancreatite Prima fase: danno cellulare Prima fase: danno cellulare Seconda fase: infiammazione locale Seconda fase: infiammazione locale Terza fase: infiammazione sistemica Terza fase: infiammazione sistemica Quarta fase: infezione della necrosi Quarta fase: infezione della necrosi

3 Fase1: danno cellulare Fase1: danno cellulare Attivazione zimogeno meccanismi potenziali Autoattivazione del tripsinogeno Autoattivazione del tripsinogeno Attivazione catepsina B Attivazione catepsina B Attivazione inappropriata del tripsinogeno Attivazione inappropriata del tripsinogeno Ruolo del Ca ++ Ruolo del Ca ++ pH NF-kB

4 Eventi iniziali Distruzione o insulto dellacino Leakage enzimi pancreatici nellinterstizio dove sono attivati Autodigestione con edema, danno vascolare, emorragia e necrosi

5 Fase1: danno cellulare Fase1: danno cellulare apoptosi vs necrosi Pancreatite = morte cellulare apotosinecrosi Tipo di morte condiziona gravità Indurre apoptosi = riduzione gravità

6 Apoptosi vs necrosi Apoptosi = non infiammazione Necrosi= infiammazione Cupio dissolvi, Freud 1922 ?

7 Apoptosi vs necrosi attivazione della caspasi Esecutore molecolare dell apoptosi Esecutore molecolare dell apoptosi Caspasi-8 inizio della cascata poteolitica che conduce ad apoptosi Caspasi-8 inizio della cascata poteolitica che conduce ad apoptosi La caspasi regola negativamente la necrosi e lattivazione della tripsina La caspasi regola negativamente la necrosi e lattivazione della tripsina

8 Apoptosi vs necrosi citochine e apoptosi TNF-α o interleuchina-1β (neutrofili e cellule acinari) inducono apoptosi TNF-α o interleuchina-1β (neutrofili e cellule acinari) inducono apoptosi La deplezione leucocitaria induce un aumento di cell che va incontro ad apoptosi La deplezione leucocitaria induce un aumento di cell che va incontro ad apoptosi Siero anti-neutrofili riduce il grado di necrosi e di infiltrati infiammatori Siero anti-neutrofili riduce il grado di necrosi e di infiltrati infiammatori Meccanismo TNF mediato ?

9 Fase I: danno cellulare trattamenti Eliminare noxa lesiva Eliminare noxa lesiva Stop attivazione tripsinogeno Stop attivazione tripsinogeno Inibizione proteasi (Cavallini 96, Buchler 93) Inibizione proteasi (Cavallini 96, Buchler 93) Magnesio e vitamine nella pancreatite ereditaria? (Studio EUROPAC ) Magnesio e vitamine nella pancreatite ereditaria? (Studio EUROPAC ) Sperimentale: Sperimentale: Chelanti calcio (Sutton 2003) Chelanti calcio (Sutton 2003) Inibitori catepsina B (Acker 2002) Inibitori catepsina B (Acker 2002) Stabilizzazione pH citosolico (clorochina) Stabilizzazione pH citosolico (clorochina) Induzione apoptosi cell acinare selettiva (siero antineutrofili) Induzione apoptosi cell acinare selettiva (siero antineutrofili)

10 Fase II: Infiammazione locale Caratteristica è linfiammazione con reclutamento eccessivo di leucociti Caratteristica è linfiammazione con reclutamento eccessivo di leucociti Mediatori infiammazione fondamentali nella patogenesi e nelle risposta infiammatoria Mediatori infiammazione fondamentali nella patogenesi e nelle risposta infiammatoria Mediatori pro-infiammatori TNF-α, IL-1β, IL-6, Platelet Activating Factor(PAF), IL-8, Monocyte Chemoatractant Protein-1 (MCP-1), sostanza P, NF-KB, ICAM-1, Selectine, AP-1 Mediatori anti-infiammatori IL-10, IL-2, PAR-2, Componente C5a del complemento, recettori solubili del TNF(sTNFr), antagonisti del recettore IL- 1(IL-1ra), Neutral Endopeptidasi (NEP)

11 Fase II: Infiammazione locale Oruc,Ann Surg, 2004 RUOLO DEL TNF-α Pancreatite moderata Pancreatite severa

12 Fase II: Infiammazione locale Oruc, Ann Surg, 2004

13 Infiammazione e pancreatite Infiammazione e pancreatite TNF-α e IL-1β Livelli elevati in corso di pancreatite Livelli elevati in corso di pancreatite Inibizione TNF e IL-1β attenua la gravità della pancreatite in modelli sperimentali Inibizione TNF e IL-1β attenua la gravità della pancreatite in modelli sperimentali Blocco recettori IL-1β riduce gravità Blocco recettori IL-1β riduce gravità

14 Infiammazione e pancreatite Infiammazione e pancreatite IL-1β Inibitore interleuchina 1β Mieloperossidasi marker indiretto infiltrazione leucociitaria Paskowsky, Ann Surg, 2002 Inibitore interleuchina 1β

15 Infiammazione e pancreatite Infiammazione e pancreatite IL-6 Prodotta da: Monociti/macrofagi, cellule endoteliali, fibroblasti e cellule muscolari liscie dietro stimolo di endotossine, TNF, IL- 1B e da miofibroblasti periacinari. Prodotta da: Monociti/macrofagi, cellule endoteliali, fibroblasti e cellule muscolari liscie dietro stimolo di endotossine, TNF, IL- 1B e da miofibroblasti periacinari. Si correlano con anomalie emodinamiche Si correlano con anomalie emodinamiche Si correla con la gravità della pancreatite Si correla con la gravità della pancreatite

16 Infiammazione e pancreatite Infiammazione e pancreatite IL-10 Pizzelli, Dig Dis Sci, 1997

17 Infiammazione e pancreatite Infiammazione e pancreatite IL-10 Rongione, Gastroenterology, 1997

18 Infiammazione e pancreatite Infiammazione e pancreatite IL-10 Deviere,Gastroenterology,2001 IL-10 ricombinante (Utile nella PA post_ERCP)

19 Fase II: Infiammazione locale Non esiste nessuna terapia basata su evidenza scientifica Non esiste nessuna terapia basata su evidenza scientifica Anticorpi anti PAF (lexipafant) (studio fase III) (Johnson, Gut,2001) Anticorpi anti PAF (lexipafant) (studio fase III) (Johnson, Gut,2001) Approccio sperimentale Approccio sperimentale Blocco attivazione fattore NF-κB (curcumina) Blocco attivazione fattore NF-κB (curcumina) (Gukovsky, 2003) Blocco TNF-α (infliximab) (Oruc,2004) Blocco TNF-α (infliximab) (Oruc,2004) Antagonisti ICAM-1 (Foitzik,1999) Antagonisti ICAM-1 (Foitzik,1999)

20 Fase 3:infiammazione sistemica ARDS ipoperfusioneTraslocazione batterica MEDIATORI MIF (Macrophage migration Inhibitor Factor) MCP-1 (Monocyte chemoattractant cytokyne) GM-CSF (Granulocyte Colony-stimulating Factor) NO COX-2 MEDIATORI NO Endotelina-1 Sostanza P MECCANISMI Alterazione barriera mucosa intestinale Ipoperf./ischemia Overgrowth batterico indotto da antibiotici

21 Fase 3:infiammazione sistemica Anti COX non specifici (diclofenac) riduce la pancreatite in pazienti sottoposti a ERCP (Murray,2003) Anti COX non specifici (diclofenac) riduce la pancreatite in pazienti sottoposti a ERCP (Murray,2003) mortalità e TNF-α nei polmoni di animali con pancreatite (Sakai,2003) Anticorpi anti MIF mortalità e TNF-α nei polmoni di animali con pancreatite (Sakai,2003) Uso di antiossidanti per bilanciare effetti dei radicali liberi sull ipotensione da NO (Virlos,2003). Non utile nelluomo Uso di antiossidanti per bilanciare effetti dei radicali liberi sull ipotensione da NO (Virlos,2003). Non utile nelluomo

22 Fase 3:infiammazione sistemica Inibizione selettiva COX-2(rifecoxib) Inibizione selettiva COX-2(rifecoxib) Limitata attivazione neutrofili Limitata attivazione neutrofili Inibizione espressione heat-shock proteins Inibizione espressione heat-shock proteins Inibizione espressione NF-κB Inibizione espressione NF-κB Effetti trombo-embolici gravi (infarto e ictus) Effetti trombo-embolici gravi (infarto e ictus) Riducono gravità della pancreatite Slogoff J Gastrointest Surg, 2004

23 Fase 4: infezione necrosi 30-70% delle pancreatiti necrotiche diventa infetta 30-70% delle pancreatiti necrotiche diventa infetta Interviene dopo 2-4 settimane Interviene dopo 2-4 settimane Mortalità doppia Mortalità doppia Vie di infezione Vie di infezione Ematogena,reflusso duodenale,diffusione transperitoneale,traslocazio ne via linfatici intestinali. Ematogena,reflusso duodenale,diffusione transperitoneale,traslocazio ne via linfatici intestinali.

24 Fase 4: infezione necrosi Terapia intensiva Terapia intensiva In caso di dubbio agoaspirato TC o etg In caso di dubbio agoaspirato TC o etg Indicazione chirurgica Indicazione chirurgica Timing? Timing? Trattamento? Trattamento?

25 CONCLUSIONI PRO-INFIAMMATORI IL-1 TNF-a IL-6 PAF ICAM-1 IL-8 GRO-a/CINC MIP-1a MCP-1 Sostanza P ANTI-INFIAMMATORI NE C5a IL-10 IL-1ra sTNFR Morte cellulare: apoptosiMorte cellulare: necrosi Pancreatite lieve Pancreatite grave

26 grazie

27

28 Fase1: danno cellulare Fase1: danno cellulare Attivazione zimogeno

29 Apoptosi vs necrosi Morte cellulare segno caratteristico della pancreatite Morte cellulare segno caratteristico della pancreatite Morte cell avviene per necrosi o per apoptosi Morte cell avviene per necrosi o per apoptosi Tipo di morte condiziona gravità della pancreatite Tipo di morte condiziona gravità della pancreatite Induzione della apoptosi riduce la gravità della pancreatite sperimentale. Induzione della apoptosi riduce la gravità della pancreatite sperimentale.


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