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PATOGENESI PATOGENESI delle delle CHERATOSI ATTINICHE CHERATOSI ATTINICHE Pietro Santoianni Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II Università

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Presentazione sul tema: "PATOGENESI PATOGENESI delle delle CHERATOSI ATTINICHE CHERATOSI ATTINICHE Pietro Santoianni Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II Università"— Transcript della presentazione:

1 PATOGENESI PATOGENESI delle delle CHERATOSI ATTINICHE CHERATOSI ATTINICHE Pietro Santoianni Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II Università di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale

2 Le cheratosi attiniche risultano da una complessa sequenza di eventi che inizia con la esposizione alla luce ultravioletta solare

3 la prevalenza è correlata all'età e a segni di esposizione solare continuativa ( elastosi e lentigo )

4 fattori di interazione tra radiazione solare e cute

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6 – diminuzione della capacità di riparazione delle alterazioni dannose - danno del DNA dei cheratinociti -diminuzione della immunità locale UV

7 UV az. diretta az. indiretta produzione di ROS e altri radicali liberi

8 assorbita da fotorecettori endogeni cromofori NADH-NADPH, riboflavine, citocromi triptofano e altri aminoacidi proteine enzimatiche basi del DNA UCA, etc UV

9 UV Specie Reattive Ossigeno (ROS) (ossigeno singoletto, perossido di H, anione superossido) riducono e danneggiano i sistemi antiossidanti ossidazione di lipidi e proteine alterazioni geniche

10 La maggior parte delle lesioni del DNA UV-indotte sono riparate ma possono risultare mutazioni

11 Molte cellule in cui si è verificato il danno continuano a crescere e a dividersi e mostrano cheratinizzazione disordinata che corrisponde alla comparsa clinica di un'area a superficie rugosa

12 UVA UVA nm danno indiretto del DNA (mutazioni)° immunodepressione (in condizioni sperimentali)* *Vermeer BJ et al Eur J Dermatol 1996 ° Wang SQ et el J Am Acad Dermatol 2001

13 riboflavina UVA UVA + porfirine NADPH Reazione fotodinamica ossigeno-dipendente Maccarone et al. Photochem Photobiol 1997 ROS

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16 alterazioni da UVA maggiori di quelle da UVB nelle prolungate esposizioni

17 immunosorveglianza verso cancerogenesi UV indotta cascata alterazioni immunologiche UV

18 Acido urocanico + irrad. solare fotoisomerizzazione la cute fotoesposta forma acido cis-UCA immundepressione UV indotta

19 Metaboliti acido arachidonico costituiti in seguito ad infiammazione UV indotta - inibizione della immunosorveglianza - inibizione dell'apoptosi -conversione di pro carcinogeno in carcinogeno ed altri effetti mutageni Marnett LJ. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002

20 TUMORI CUTANEI iniziazione (reversibile) promozione (reversibile) progressione (irreversibile)

21 Aspetti patogenetici: sistemi di controllo riparativo sistemi di controllo riparativo

22 Le funzioni di protezione verso le radiazioni sono assunte da geni oncosoppressori e altri sistemi cellulari interagenti tra loro coinvolgenti strutture molecolari del citoplasma e di membrana

23 I geni coinvolti nel processo riparativo sono anche potenziali bersaglio della radiazione UV UV ha effetti pertanto sulla funzione di geni oncosoppressori

24 codifica per una proteina responsabile tra laltro della riparazione del danno del DNA indotto dalla radiazione UV gene p53 = espressione stimolata dal danno DNA

25 mutazioni di p53 costituiscono eventi precoci nella nella proliferazione delle cellule epidermiche e carcinogenesi UV indotta della cute umana

26 elevata incidenza di mutazioni del gene p53 nella cheratosi attinica 54% e carcinoma squamocellulare 69% cute danneggiata dal sole 38,5%, cute n. 14% Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999

27 sarebbe coinvolto un altro oncosoppressore: il CDKN2 Tra i sistemi di protezione

28 Nei cheratinociti cronicamente esposti alla luce solare è incrementata * la espressione della proteina di membrana CD95 (Fas) controllo del danno indotto dalla luce solare * Nei cheratinociti cronicamente esposti alla luce solare è incrementata * la espressione della proteina di membrana CD95 (Fas) controllo del danno indotto dalla luce solare * Filipowicz E et al.Cancer. 2002

29 la irradiazione ulteriore provoca * provoca * alterazione di CD 95 alterazione di CD 95 down-regulation della apoptosi down-regulation della apoptosi. La attivazione UV-indotta di CD 95 (Fas) innesca apoptosi innesca apoptosi (importante meccanismo di difesa verso la carcinogenesi UV indotta) *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001

30 espresso focalmente nel carcinoma invasivo* espresso focalmente nel carcinoma invasivo* CD95 (Fas) frequen. assente nella cheratosi attinica frequen. assente nella cheratosi attinica risulta: * * Filipowicz E et al.Cancer. 2002

31 UV modifica espressione di alcune molecole ( ligando CD05, TRIAL e recettori TRIAL ) ( ligando CD05, TRIAL e recettori TRIAL ) che preservano l'integrità cellulare e ne prevengono la trasformazione con diminuzione della loro funzione * *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001

32 lespressione di queste molecole è bassa o assente precocemente è bassa o assente precocemente nelle cheratosi attiniche nelle cheratosi attiniche La down-regulation di queste molecole aumenta il rischio che cellule aberranti aumenta il rischio che cellule aberranti non siano efficientemente eliminate

33 La cute possiede inoltre numerosi altri numerosi altri efficienti efficienti sistemi di fotoprotezione sistemi di fotoprotezione interagenti tra loro - coinvolgenti diverse - coinvolgenti diverse strutture molecolari strutture molecolari

34 sistemi di protezione endogeni attivati dallirradiazione UV

35 attiva citocromo P450,glutationecitocromo P450,glutatione SOD,SOD, GSH perossidasiGSH perossidasi catalasicatalasi GSH - S-transferasiGSH - S-transferasi Ceruloplasmina,etcCeruloplasmina,etc antiossidanti endogeni scavengers radicali liberi La radiazione solare (UV)

36 UV aumentata espressione di Heat shock proteins (HSP) Heat shock proteins (HSP) emossigenasi,HSP 72 emossigenasi,HSP 72 protezione cellulare dal danno UV-indotto * protezione cellulare dal danno UV-indotto * prevenzione di cancerogenesi e photoaging * prevenzione di cancerogenesi e photoaging * * Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999

37 ma per la maggior parte divengono insufficienti dopo intensa e prolungata irradiazione UV Questi sistemi di protezione sono attivati dalla radiazione UV

38 La esposizione solare cui è sottoposta nella vita normale la popolazione è sufficiente a provocare comparsa di danno cutaneo in una significativa percentuale di soggetti

39 effetti cumulativi irradiazione solare : circa l80% dellesposizione totale UV viene accumulata fino ai 20 anni Parisi A.V. et al., Phoder Photoimm Photomed 2000

40 irradiazione continuativa intermittente intensa frequenza sviluppo BCC CMM SCC

41 la progressione della cheratosi a carcinoma correla con la delezione della regione 9p21 che codifica per p16 (INK4a) tumor soppressor la progressione della cheratosi a carcinoma correla con la delezione della regione 9p21 che codifica per p16 (INK4a) tumor soppressor Mortier L et al. Cancer Lett 2002

42 Lespressione di MMP-1 mRNA (metalloproteinasi) è un evento precoce della progressione dello stato displastico di cheratosi attiniche verso carcinoma* *Tsukifuji et al. Br J Cancer 1999

43 (espressione di MSH2 (mismatch repair protein) è stata trovata anche per cancro cutaneo )* *Liang SB et al Virchows Arch 2001 Nov che poi diminuisce nella progressione da lesione precancerosa a carcinoma Il danno del DNA indotto da UV solare indotto da UV solare attiva il sistema riparativo MSH2 attiva il sistema riparativo MSH2

44 Prevalenza delle cheratosi attiniche maggiore in soggetti a capelli rossi - con lentiggini e carnagione chiara Prevalenza delle cheratosi attiniche maggiore in soggetti a capelli rossi - con lentiggini e carnagione chiara Importanza di fattori costituzionali Memon AA. Br J Dermatol 2000

45 Le caratteristiche fenotipiche (colore, fototipo, etc) sono indice di rischio di possibile fotodanno rischio di possibile fotodanno

46 sensibilità ad UV = feomelanine La reattività cutanea alle radiazioni UV presenta accordo con presenta accordo con tipo e livello di melanine * * Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Research

47 Il rapporto tra tipi di melanine è indice di fotosensibilità è indice di fotosensibilità e costituirebbe e costituirebbe base molecolare del fototipo base molecolare del fototipo Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Research Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998

48 Patologie che condizionano lo sviluppo

49 Tendenza a un maggiore sviluppo si ha in deficit immunitari trapiantati albini xeroderma pigmentoso epidermodisplasia verruciforme

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51 La fotoprotezione naturale della cute verso le radiazioni è assicurata : a) dallo spessore del corneo a) dallo spessore del corneo b) dal contenuto di melanine b) dal contenuto di melanine e dal tipo di pigmentazione e dal tipo di pigmentazione c) numerosi sistemi di protezione

52 regolando ad un livello maggiore i sistemi di difesa per le successive esposizioni la cute irradiata pone in atto un SOS-like response

53 ad es. da antiossidanti topici: vit E, catalasi,etc. vit E, catalasi,etc. e anche FANS e anche FANS possono essere integrati

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