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Generoso Andria Università Federico II Centro di Coordinamento Malattie Rare Napoli Novità cliniche e sperimentali per la malattia di Pompe ASSOCIAZIONE.

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Presentazione sul tema: "Generoso Andria Università Federico II Centro di Coordinamento Malattie Rare Napoli Novità cliniche e sperimentali per la malattia di Pompe ASSOCIAZIONE."— Transcript della presentazione:

1 Generoso Andria Università Federico II Centro di Coordinamento Malattie Rare Napoli Novità cliniche e sperimentali per la malattia di Pompe ASSOCIAZIONE ITALIANA GLICOGENOSI Roma, 7 dicembre 2013

2 Generoso Andria Università Federico II Centro di Coordinamento Malattie Rare Napoli Novità cliniche e sperimentali per la malattia di Pompe (Due è meglio di uno) ASSOCIAZIONE ITALIANA GLICOGENOSI Roma, 7 dicembre 2013

3 Malattia di Pompe (glicogenosi II)

4 Frequenza: 1: Deficit enzimatico: -glucosidasi acida (GAA) Malattia di Pompe (glicogenosi II) Frequenza: 1: Deficit enzimatico: -glucosidasi acida (GAA) Accumulo generalizzato di glicogeno, soprattutto in: cuore

5 Accumulo generalizzato di glicogeno, soprattutto in: cuore muscolo scheletrico Malattia di Pompe (glicogenosi II) Frequenza: 1: Deficit enzimatico: -glucosidasi acida (GAA) Malattia di Pompe (glicogenosi II) Frequenza: 1: Deficit enzimatico: -glucosidasi acida (GAA)

6 Accumulo generalizzato di glicogeno, soprattutto in: cuore muscolo scheletrico fegato Malattia di Pompe (glicogenosi II) Frequenza: 1: Deficit enzimatico: -glucosidasi acida (GAA) Malattia di Pompe (glicogenosi II) Frequenza: 1: Deficit enzimatico: -glucosidasi acida (GAA)

7 Effetti variabili in pazienti differenti. Scarsi risultati nei muscoli scheletrici Scarsa correzione nelle fibre muscolari di tipo II Lalterazione dellautofagia danneggia luptake e il trafficking dellenzima ricombinante (rhGAA) Variabili risposte cliniche ed età allinizio del trattamento Nel modello murino in stato avanzato di malattia si richiedono dosi molto elevate (fino a 100 mg/kg/infusione) ERT nella malattia di Pompe problemi

8 Le malattie lisosomiali

9 Termovalorizzazione Riciclo e riutilizzo

10 Enzimi lisosomiali Lisosoma Nucleo

11 Riciclo e riutilizzo Enzimi lisosomiali Lisosoma Nucleo

12 Enzimi lisosomiali Lisosoma Riciclo e riutilizzo Nucleo

13 Terapia enzimatica sostitutiva Principi e razionale La terapia enzimatica sostitutiva

14 Fegato Muscolo Cuore La terapia enzimatica sostitutiva

15 M6P M6P receptor (MPR) MPR

16 Golgin97 CI-MPR controlPD

17 Malattia di Pompe (glicogenosi II) Nuovi approcci terapeutici Malattia di Pompe (glicogenosi II) Nuovi approcci terapeutici Nuove preparazioni di enzima

18 M6P

19 Neo-GAA Next generation Pompe disease treatment

20 GILT Glycosylation Independent Lysosomal Targeting IGF2 M6P New Strategies for Enzyme Replacement Therapy for Lysosomal Storage Diseases Jeffrey H. Grubb 1, Carole Vogler 2, and William S. Sly 1

21 IGF2 M6P M6P/IGF2 receptor (MPR) MPR

22 BMN-701 IGF2-GAA for Pompe disease

23 Malattia di Pompe (glicogenosi II) Nuovi approcci terapeutici Malattia di Pompe (glicogenosi II) Nuovi approcci terapeutici Riduzione del substrato

24 Exocytosis Lysosomes Golgi apparatus Endoplasmic reticulum Nucleus Autophagic pathway Riduzione del flusso del substrato ai lisosomi FARMACO

25 Glicogeno sintetasi Riduzione del substrato

26

27 Malattia di Pompe (glicogenosi II) Nuovi approcci terapeutici Malattia di Pompe (glicogenosi II) Nuovi approcci terapeutici I farmaci chaperone

28 DNA - Gene aminoacidi proteina progetto mattoni edificio

29 DNA - Gene aminoacidi proteina progetto mattoni edificio

30 Terapia con chaperones farmacologici Gli chaperones possono essere somministrati per via orale Gli chaperones hanno una migliore distribuzione im alcuni organi rispetto alla terapia enzimatica sostitutiva

31 Flanagan JJ, et al. Hum Mutat. 2009;30: Parenti G, et al. Mol Ther. 2007;15: Deoxynojirimycin (DNJ) OH CH 2 OH OH NH N-butyl-deoxynojirimycin (NB-DNJ, Miglustat) CH 3 OHOH CH 2 OH OHOH OHOH N Terapia con chaperones farmacologici nella glicogenosi II ATTIVITA ENZIMATICA NORMALEGSDII + CHAPERONE

32 Flanagan JJ, et al. Hum Mutat. 2009;30: Parenti G, et al. Mol Ther. 2007;15: Deoxynojirimycin (DNJ) OH CH 2 OH OH NH N-butyl-deoxynojirimycin (NB-DNJ, Miglustat) CH 3 OHOH CH 2 OH OHOH OHOH N Terapia con chaperones farmacologici nella glicogenosi II 10-15% Responsive Non-responsive

33 Terapia con chaperones farmacologici nella glicogenosi II I farmaci chaperone sono efficaci solo in pazienti con specifiche mutazioni del gene GAA?

34

35 PD1PD2PD3PD4PD5 140 GAA activity nmoles 4-MU liberated/mg prot/hr * * * * * Fibroblasti incubati con myozyme Raccolta delle cellule Dosaggio enzimatico Myozyme - NB-DNJ Gli chaperones farmacologici migliorano lefficacia della ERT

36 PD1PD2PD3PD4PD5 140 GAA activity nmoles 4-MU liberated/mg prot/hr * * * * * -NB-DNJ+NB-DNJ PD2 PD1 Fibroblasti incubati con myozyme Raccolta delle cellule Dosaggio enzimatico - NB-DNJ + NB-DNJ Myozyme Gli chaperones farmacologici migliorano lefficacia della ERT

37 GLA activity nmoles 4-MU liberated/mg prot/hr LiverDiaphragmGastro cnemius Heart 0.60 * * * rhGAA rhGAA + NB-DNJ Gli chaperones migliorano lefficacia della ERT in un modello animale di glicogenosi II Topi trattati con una iniezione di Myozyme (40 mg/k) Biopsia muscolare dopo 48 hr Dosaggio enzimatico + NB-DNJ per os

38 Associazione tra chaperones farmacologici e Myozyme nella glicogenosi II Quanto tempo sara necessario per lapplicazione clinica?

39 Due è meglio di uno Terapia con chaperone farmacologici in associazione con la terapia enzimatica sostitutiva nella malattia di Pompe

40 Istituto Neurologico Mondino e Cattedra di Genetica Universita di Pavia Pavia (Prof. C. Danesino- Dr. S. Ravaglia) Dipartimento di Pediatria Universita Federico II Napoli Prof. G. Andria (Coordinatore Nazionale) Malattie Metaboliche e Muscolari Ereditarie, AOU Meyer, Universita di Firenze (Dr. M. Alice Donati) Dipartimento di Neuroscienze IRCCS C. Besta Milano (Dr. L. Morandi) Combinazione di ERT + chaperone nella M. di Pompe Telethon grant GUP09017 a Generoso Andria

41 NB-DNJ (miglustat) in combinazione con ERT Studio aperto intrapaziente 13 PD pazienti (età 1-65 anni) Forme cliniche infantile classica:1 paz. infantile non classica:4 paz. tardiva: 8 paz. Parametri da valutare - Attività enzim. in macchie di sangue - plasma CK - Glc4 in plasma e urine - MRI muscoli - misure cliniche (6MW, funzione respiratoria) Durata del trattamento: 12 mesi Combinazione di ERT + chaperone nella M. di Pompe Telethon grant GUP09017 a Generoso Andria

42 GAA activity in DBS ERT GAA assay Giorno * Miglustat: mg/m 2 /dose Miglustat* Altezza del picco Area del picco Tempo per tornare alla baseline (3 cicli senza Miglustat + 3 cicli con Miglustat) x 2 Combinazione di ERT + chaperone nella M. di Pompe Telethon grant GUP09017 a Generoso Andria

43 days GAA ERTERT + NB-DNJ Valore medio a T Valore minimo a T Valore massimo a T X Aumento (media) 2.06 X Aumento (range) Attività enzim.-in-DBS- ERT ERT + NB-DNJ * * GAA T36 - p< GAA T12 - p= Area- p< GAA T24 - p< * *

44 The chaperone, H. ten Kate, 1858 Questo è il primo studio sulleffetto della combinazione di-ERT- con chaperone- (NB-DNJ, Miglustat) Studi-nel-modello animale-della malattia suggeriscono-che leffetto- osservato-in-DBS-è-rappresentativo-delleffetto visto nei muscoli- dellanimale Conclusioni Con la-combinazione dei due farmaci-lattivitàGAA-in-DBS è significativamente più elevata rispetto alla sola ERT Lo studio durato solo un anno non è forse sufficiente-per- dimostrare gli effetti-della combinazione dei due farmaci-su parametri di-efficacia

45 ResearchPre-clinical studies Phase 1Phase 2Phase 3Marketing N-butyl-deoxynojirimycin (NB-DNJ, Miglustat) Deoxynojirimycin (DNJ) OH CH 2 OH OH NH CH 3 OH CH 2 OH OH N Combinazione di ERT + chaperone nella M. di Pompe

46 ResearchPre-clinical studies Phase 1Phase 2Phase 3Marketing N-butyl-deoxynojirimycin (NB-DNJ, Miglustat) Deoxynojirimycin (DNJ) OH CH 2 OH OH NH CH 3 OH CH 2 OH OH N Combinazione di ERT + chaperone nella M. di Pompe

47 Terapia genica nella M. di Pompe

48 Caterina Porto Federica Fontana M. Rosaria Tuzzi Margherita Rosa Teresa Agovino Generoso Andria Monica Cardone Barbara Rossi Antonietta Tarallo Francesca Donaudy Antonella Pignata Andrea Ballabio Giancarlo Parenti


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