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INVECCHIAMENTO Può essere definito come il deterioramento, dipendente dal tempo della funzionalità di un organismo. E fondamentalmente il risultato di.

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Presentazione sul tema: "INVECCHIAMENTO Può essere definito come il deterioramento, dipendente dal tempo della funzionalità di un organismo. E fondamentalmente il risultato di."— Transcript della presentazione:

1 INVECCHIAMENTO Può essere definito come il deterioramento, dipendente dal tempo della funzionalità di un organismo. E fondamentalmente il risultato di cambiamenti riguardanti la struttura e la funzionalità cellulare, la biochimica e il metabolismo.

2 A La durata media della vita è definita come letà a livello della quale la metà della popolazione sopravvive. B La velocità di morte raggiunge il massimo a livello della durata della vita media. C La velocità di morte relativa alletà, definita come il numero di decessi per unità di tempo a una data età, per esempio decessi ogni persone di una specifica età in un anno, aumenta esponenzialmente con letà.

3 Le teorie dellinvecchiamento possono essere divise in due categorie generali: biologiche chimiche

4 Lapoptosi e linvoluzione del timo sono esempi di eventi geneticamente programmati a livello cellulare e dorgano, e il declino del sistema immunologico, neurologico, neuroendocrino e riproduttivo potrebbero essere identificati in un contesto più ampio, come levidenza dellazione di un orologio biologico che interessa le funzioni integrate di un organismo. Le Teorie biologiche trattano linvecchiamento come un evento geneticamente controllato, determinato da unespressione o repressione programmata di informazioni genetiche.

5 Le teorie biologiche ascrivono le defferenze della durata della vita a diversità interspecie a livelo genetico, ma spiegano anche losservazione che esiste una componente genetica per la longevità allinterno di una stessa specie; per esempio in famiglie con una storia di longevità Differenze della durata della vita sono anche strettamente correlate con lefficienza del meccanismo di riparazione del DNA.

6 Relazione tra la capacità di riparazione del DNA e longevità. Fibroblasti provenienti da varie specie sono stati irradiati per breve tempo, per formare dimeri di timidina. Le basi ossidate sono state rimosse e ripristinate attraverso riparazione mediante excisione. Il DNA riparato è stato valutato attraverso la velocità di incorporazione di [ 3 H ]timidina nel DNA mediante autoradiografia.

7 Numerose patologie di invecchiamento precoce PROGERIA mostrano limportanza della genetica e dellintegrità del genoma durante linvecchiamento. Alcuni pazienti affetti da progeria sviluppano demenza o patologie correlate con lavanzamento delletà, come lAlzheimer.

8 Sindrome di Werner (SW) patologia autosomica recessiva causata da mutazione dell elicasi del DNA coinvolta nella riparazione dei danni al DNA. normali durante linfanzia, ma lo sviluppo sinterrompe durante ladolescenza. graduali sintomi dinvecchiamento prematuro con: canizie e perdita dei capelli assottigliamento della cute sviluppo precoce di cataratta diminuita tolleranza al glucosio con diabete aterosclerosi e osteoporosi aumentata velocità di insorgenza di tumori La morte sopraggiunge di solito intorno ai quarantanni per problemi cardiovascolari. I fibroblasti di questi pazienti si dividono solo circa 20 volte in colture cellulare, e presentano livelli aumentati di gruppi carbonilici legati alle proteine, indicatore di aumentato stress ossidativo.

9 Sindrome di Bloom(SV) patologia autosomica recessiva causata come la sindrome di Werner da mutazione dell elicasi del DNA coinvolta nella riparazione dei danni al DNA. Questa sindrome è caratterizzata da: Aumentata frequenza alle rotture cromosomiche Nanismo Fotosensibilità Aumentata frequenza di cancro e leucemie La morte sopraggiunge intorno ai ventanni.

10 Sindrome del cromosoma fragile o Atassia telengiectasica E associata a unaumentata perdita dei telomeri con difetti nella divisione cellulare e nel riparo del DNA. E caratterizzata da: difetto della proteina chinasi coinvolta: nella trasduzione del segnale nel controllo del ciclo cellulare, nella riparazione del DNA.

11 Le telomerasi sono enzimi che contengono un RNA con una sequenza complementare a quello del telomero. Questo RNA sembra agire da stampo nella reazione di aggiunta di nucleotidi allestremità 3 del DNA. Le telomerasi funzionano quindi come le trascriptasi inversa. Questo enzima è presente nei tessuti fetali, nelle cellule germinali delladulto e nelle cellule tumorali. I telomeri I telomeri sono sequnze ripetute allestremità del DNA cromosomiale, tipicamente migliaia di copie di corte sequenze di DNA, altamente ripetitive, costituite nelluomo dalla sequenza TTAGGG.

12 TELOMERASI, INVECCHIAMENTO E CANCRO Gli inibitori delle telomerasi potrebbero acquistare una rilevanza terapeutica come possibili agenti anticancro. Senza telomerasi un cromosoma diventerebbe man mano sempre più corto ad ogni divisione cellulare e le cellule discendenti potrebbero anche morire per la perdita di geni essenziali. I fibroblasti provenienti da individui affetti da progeria, hanno telomeri più corti. Gli spermatozoi hanno telomeri che non variano molto in funzione delletà del donatore, ciò sta a significare che la telomerasi è attiva durante la crescita delle cellule germinali.

13 Sindrome di Huthinson- Gilford (SHG) E una severa forma di progeria pediatrica. I pazienti manifestano molti dei sintoni della Sindrome di Werner ma i sintomi appaiono a uno stadio di età più precoce e la morte avviene intorno ai ventanni. gene per la lamina lamina nucleare linvolucro nucleare E caratterizzata da un difetto del gene per la lamina, un componente della lamina nucleare che, assieme alle membrane nucleari e ai complessi che formano i pori, costituisce linvolucro nucleare. splicing aberrante dellmRNA Le mutazioni che causano progeria sembrano aumentare la fragilità del nucleo e a favorire lo splicing aberrante dellmRNA. Le colture di fibroblasti di questi pazienti diventano prematuramente senescenti.

14 Queste patologie suggeriscono che unefficiente riparazione del DNA è essenziale per la prevenzione del cancro e dellinvecchiamento

15 Le teorie chimiche dellinvecchiamento ritengono linvecchiamento come un processo somatico a cui consegue un globale deteroriamento delle biomolecole. Le proteine a lunga vita, come il cristallino dellocchio e il collagene dei tessuti, accumulano danni con letà. Le modifiche e i legami delle proteine avvengono come risultato di meccanismi non-ossidativi (deaminazione, racemizzazione) o ossidativi (gruppi carbonilici delle proteine), o attraverso reazioni delle proteine con prodotti di perossidazione di carboidrati o lipidici (glicosilazione, lipossidazione).

16 Cambiamenti a livello delle proteine del cristallino e della cartilagene costale Limbrunimento è un aspetto caretteristico dellinvecchiamento delle proteine non solo per il cristallino, che è esposto alla luce del sole, ma anche per il collagene dei tessuti del corpo. Una colorazione marrone è comunemente il risultato della formazione di unampia gamma di composti coniugati, con assorbanza nella regione del giallo-rosso dello spettro.

17 Metabolismo basale Turnover proteico Tolleranza al glucosio Capacità riproduttiva Accorciamento dei telomeri Fosforilazione ossidativa Espansione del volume polmonare Capacità di filtrazione renale (glomerulare) Capacità di concentrazione renale (tubulare) Performance cardiovascolare Sistema muscolo-scheletrico Velocità di conduzione nervosa Sistema esocrino ed endocrino Apparato riproduttivo e sistema immunologico Sistemi sensoriali (vista e udito) CAMBIAMENTI DEL SISTEMA BIOCHIMICO E FISIOLOGICO CON LETA Biochimico Fisiologico

18 Teoria di invecchiamento mediato da radicali liberi La Free Radical Theory of Aging (FRTA) considera linvecchiamento come il risultato di un danno ossidativo accumulato a livello delle biomolecole: DNA RNA Proteine Lipidi Glicoconiugati La FRTA è sostenuta da una correlazione inversa tra il tasso metabolico basale (velocità di consumo di ossigeno per unità di peso) e la massima durata della vita dei mammiferi, e dallevidenza di un aumento del danno ossidativo a livello delle proteine con letà.

19 Questa figura illustra laccumulo di due aminoacidi relativamente stabili nel collagene della pelle umana: la metionina solfossido e la orto-tirosina. Questi composti sono formati da differenti meccanismi che coinvolgono differenti ROS, e sono presenti a concentrazioni significativamente differenti nel collagene della pelle, ma aumentano in accordo con letà.

20 AGE/ALE: MARCATORI BIOLOGICI DI STESS OSSIDATIVO E DI INVECCHIAMENTO I prodotti finali di avanzata glicosilazione e lipossidazione (AGE/ALE) sono il risultato di modifiche chimiche che coinvolgono carboidrati e lipidi, che danno origine alla formazione di legami crociati con le proteine. Si formano per reazione delle proteine con i prodotti di ossidazione di carboidrati e lipidi.

21 Alcuni composti, come N ε -(carbossimetil)lisina (CML) si possono formare sia da carboidrati che da lipidi; altri come la malondialdeide legata alla lisina, si formano esclusivamente dai lipidi. Le fonti di carboidrati degli AGE includono il glucosio, lascorbato e intermedi glicolitici;gli acidi grassi polinsaturi dei fosfolipidi sono considerati la fonte primaria degli ALE.

22 Struttura dei principali prodotti finali di avanzata glicosilazione e lipossidazione (AGE/ALE). (AGE/ALE Nε(carbossimetil)lisina) (ALE malondialdeide legata alla lisina) (AGE pentosidina, un cross-link fluorescente nelle proteine)

23 Accumulo di prodotti finali di avanzata glicosilazione e lipossigenazione (AGE/ALE) e di D-aspartato nei collageni con letà.

24 INVECCHIAMENTO DEL SISTEMA CIRCOLATORIO La matrice extracellulare dellaorta e delle principali arterie diventa più spessa e più rigida con letà, contribuendo sia alla diminuzione dellelasticità che alla ridotta capacità da parte dellendotelio di dilatare i vasi sanguigni in risposte a stimolazioni chimiche e fisiche. Gli AGE e gli ALE sono implicati nella formazione di legami crociati della matrice extracellulare, presenti in particolare nelle arterie, nel diabete e nelle dislipidemie.

25 TEORIE MITOCONDRIALI DELLINVECCHIAMENTO Le teorie mitocondriali dellinvecchiamento sono la combinazione delle teorie biologiche e chimiche, che considerano linvecchiamento come risultato di danneggiamenti chimici al DNA mitocondriale (mtDNA). I mitocondri contengono proteine codificate sia dal DNA nucleare che da quello mitocondriale. Le 13 proteine codificate dal DNA mit., includono subunità essenziali delle tre pompe protoniche e dellATP sintasi.

26 Le patologia mitocondriali sono generalmente caratterizzate da difetti del metabolismo energetico, che possono riguardare: il complesso della piruvato deidrogenasi il complesso della piruvato carbossilasi i complessi I, II, III e IV il citocromo c, Il compeso V la biosintesi dellubichinone

27 INVECCHIAMENTO DEI MUSCOLI –DANNEGGIAMENTO DEL DNA MITOCONDRIALE La vecchiaia è caratterizzata da una generale diminuzione della massa muscolare scheletrica (Sarcopenia) e della forza, con il risultato di una diminuzione del numero dei motoneuroni e del numero e delle dimensione delle miofibrille. La perdita delle fibre è accompagnata da un aumento del tessuto connetivo fibroso interstiziale e da una riduzione della densità capillare, che limita lapprovvigionamento di sangue.

28 Uno dei principali cambiamenti nella biochimica del muscolo con letà è laumento del numero di cellule muscolari con mitocondri mancanti di citocromo ossidasi, che limita la capacità muscolare di compiere lavoro. I mitocondri diventano meno efficienti nellossidare il NADH, accumulano equivalenti riducenti e in particolare laccumulo di ubichinone parzialmente ridotto (semichinone) facilita la riduzione dellossigeno molecolare, determinando un aumento della produzione di superossido nei mitocondri più vecchi.

29 La fosforilazione ossidativa è dannegiata, le cellule producono ATP essenzialmente attraverso la glicolisi. Il NADH è ossidato al di fuori del mitocondrio, principalmente dalla NADH ossidasi a livello della membrana plasmatica, la quale produce perossido di idrogeno, ma non ATP. NADH + + H 2 O 2 NADH + H + + O 2

30 INTERVENTI PER RALLENTARE LINVECCHIAMENTO Somministrazione di antiossidanti Limitazioni delle calorie RC Esercizio fisico


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