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Fisiopatologia della guarigione delle ferite Barbara Zavan, Dipartimento di Istologia, Microbiologia e Biotecnologie Mediche Università di Padova.

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1 Fisiopatologia della guarigione delle ferite Barbara Zavan, Dipartimento di Istologia, Microbiologia e Biotecnologie Mediche Università di Padova

2 Introduzione Introduzione Il processo di guarigione delle ferite Il processo di guarigione delle ferite Le fasi del processo di guarigione Le fasi del processo di guarigione I differenti tipi di guarigione I differenti tipi di guarigione La classificazione delle ferite La classificazione delle ferite

3 La guarigione patologica La guarigione patologica I processi di guarigione a livello della parete addominale I processi di guarigione a livello della parete addominale La guarigione delle ferite della parete intestinale La guarigione delle ferite della parete intestinale Lingegneria dei tessuti Lingegneria dei tessuti

4 Introduzione Ferita – lesione traumatica di un organo/tessuto causata da un agente fisico esterno e caratterizzata dallinterruzione della continuità tessutale. Processo di guarigione – combinazione ordinata di eventi rigenerativi e di riparo (sintesi di nuova matrice extracellulare, contrazione della ferita, riepitelizzazione) che conduce al ripristino della continuità del tessuto leso.

5 Introduzione Tutti i tessuti del corpo rispondono piu o meno con la stessa sequenza di eventi biochimici e cellulari in risposta ad un danno. Tutti i tessuti del corpo rispondono piu o meno con la stessa sequenza di eventi biochimici e cellulari in risposta ad un danno.

6 Introduzione La comprensione degli eventi biochimici e cellulari che guidano il processo di guarigione è la base della chirurgia e permette di pianificare in modo razionale la terapia delle ferite, dallulcera da decubito alla sutura estetica di una ferita cutanea. La comprensione degli eventi biochimici e cellulari che guidano il processo di guarigione è la base della chirurgia e permette di pianificare in modo razionale la terapia delle ferite, dallulcera da decubito alla sutura estetica di una ferita cutanea.

7 Il processo di guarigione

8 Il processo di guarigione ha luogo in maniera ordinata e sequenziale 1. Coagulazione 2. Flogosi 3. Chemiotassi 4. Proliferazione cellulare 5. Sintesi di collagene 6. Sintesi della matrice extracellulare 7. Contrazione della ferita

9 Il processo di guarigione Le 3 FASI PRINCIPALI DEL PROCESSO DI GUARIGIONE: 1. Fase infiammatoria 2. Fase proliferativa 3. Fase di rimodellamemento

10 Le cellule coinvolte nel processo di guarigione

11 Fase infiammatoria

12 Caratterizzata dallemostasi e dallinfiammazione e dallinizio della migrazione degli elementi epiteliali Caratterizzata dallemostasi e dallinfiammazione e dallinizio della migrazione degli elementi epiteliali Il suo obiettivo è di limitare il danno tessutale: Il suo obiettivo è di limitare il danno tessutale: Fermando il sanguinamento Fermando il sanguinamento Impermeabilizzando la superficie della ferita Impermeabilizzando la superficie della ferita Rimuovendo tessuti necrotici, corpi estranei e batteri Rimuovendo tessuti necrotici, corpi estranei e batteri

13 FASE INFIAMMATORIA

14 Linfiammazione è un evento positivo 2- 4 giorni Le cellule dellinfiammazione uccidono i microrganismi e rilasciano proteasi (MMP, elastasi) che rimuovono i componenti non vitali della ECM e permettono la prosecuzione del processo di guarigione.

15 EMOSTASI I vasi danneggiati mettono in contatto il collagene IV e V con le piastrine promuovendone laggregazione I vasi danneggiati mettono in contatto il collagene IV e V con le piastrine promuovendone laggregazione Le piastrine vengono attivate e secernono: Le piastrine vengono attivate e secernono: - PDGF- Fibronectina - TGF- - Fibrinogeno - IGF-1- Trombospondina - VWF Inoltre rilasciano serotonina che causa vasodilatazione ed aumento della permeabilità capillare Inoltre rilasciano serotonina che causa vasodilatazione ed aumento della permeabilità capillare

16 EMOSTASI Sia la via intrinseca che quella estrinseca della coagulazione vengono attivate, portando alla formazione di trombina: Ulteriore attivazione delle piastrine Ulteriore attivazione delle piastrine Conversione del fibrinogeno in fibrina Conversione del fibrinogeno in fibrina Le maglie di fibrina intrappolano i globuli rossi, permettendo così la formazione del coagulo Le maglie di fibrina intrappolano i globuli rossi, permettendo così la formazione del coagulo

17 EMOSTASI Le maglie di fibrina forniscono anche limpalcatura per ladesione e proliferazione delle altre cellule coinvolte nel processo di guarigione: Cellule endoteliali Cellule endoteliali Cellule dellinfiammazione Cellule dellinfiammazione Fibroblasti Fibroblasti

18 INFIAMMAZIONE La serotonina secreta dalle piastrine e listamina secreta dai mastociti aumentano la permeabilità vascolare. Il PDGF e il TGF- attirano (CHEMIOTASSI) ed attivano i PMN e i MACROFAGI nel sito della lesione. Queste cellule aderiscono alla parete dei vasi e migrano attraverso di essa.

19 INFIAMMAZIONECHEMIOTASSI

20 NEUTROFILI Degradano i frammenti di tessuto necrotico, i corpi estranei ed i batteri Una loro azione prolungata può portare anche alla distruzione del tessuto sano

21 NEUTROFILI

22 MACROFAGI I monociti vengono convertiti in macrofagi a livello della ferita Rilasciano numerose citochine in grado di stimolare ed orchestrare le fasi successive del processo di guarigione Continuano il lavoro di fagocitosi iniziato dai neutrofili

23

24 MACROFAGI

25 I macrofagi producono enzimi proteolitici, secernono collagenasi proseguendo gli eventi colliquativi. Secernono inoltre fattori di crescita che stimolano la proliferazione dei fibroblasti, la secrezione di collagene e langiogenesi. Coordinano liniziale sviluppo del tessuto di granulazione. MACROFAGI

26 CITOCHINECELLULEAZIONI Citochine pro-infiammatorie Tumor Necrosis Factor (TNF-α) Interleuchina-1 (IL-1) Interleuchina-6 (IL-6) Interleuchina-8 (IL-8) Interferone-γ (INF-γ) Macrofagi Macrofagi, cheratinociti Macrofagi, cheratinociti, PMN Macrofagi, fibroblasti Macrofagi, T-linfociti marginazione dei PMN, sintesi MMP chemiotassi dei fibroblasti e cheratinociti, sintesi MMP proliferazione dei fibroblasti chemiotassi dei macrofagi e dei PMN, sintesi collagene cehmiotassi dei macrofagi e dei PMN, sintesi collagene, sintesi MMP Citochine anti-infiammatorie Interleuchina-4 (IL-4) Interleuchina-10 (IL-10) Linfociti-T, basofili, mast- cellule Linfociti-T, macrofagi, cheratinociti TNF-α, IL-1, sintesi di IL-6 proliferazione dei fibroblasti, sintesi di collagene TNF-α, IL-1, sintesi di IL-6 attivazione dei macrofagi e dei PMN Principali citochine coinvolte nel processo di guarigione

27 I macrofagi attivati coordinano lo sviluppo del tessuto di granulazione Rilasciano citochine e fattori di crescita che promuovono: langiogenesi lattivazione dei fibroblasti che producono nuova ECM provvedono alla rimozione della matrice provvisoria, formatasi durante le fasi precoci del processo di guarigione

28 INFIAMMAZIONE TESSUTO DI GRANULAZIONE CONTRAZIONE DELLA FERITA Collagene Rimodellamento GIORNI MACROFAGI

29 FASE PROLIFERATIVA

30 Qunado la fase dellemostasi e dellinfiammazione acuta si stanno concludendo, si inizia a creare una matrice ricca di fattori per il proseguimento degli eventi di riparo. Inizia la fase PROLIFERATIVA della guarigione, che incomincia 2-3 giorni dopo il trauma e si protrae per circa 2-4 settimane

31 FASE PROLIFERATIVA È rappresentata da: Angiogenesi (endoteli) Angiogenesi (endoteli) Fibroplasia (fibroblasti) Fibroplasia (fibroblasti) Riepitelizzazione (cheratinociti) Riepitelizzazione (cheratinociti)

32 FASE PROLIFERATIVA Caratterizzata dalla formazione del tessuto di granulazione Fitta rete di microcapillari Fitta rete di microcapillari Fibroblasti Fibroblasti Macrofagi Macrofagi Fibre collagene, fibronectina, acido ialuronico Fibre collagene, fibronectina, acido ialuronico

33 Il tessuto di granulazione I fibroblasti secernono grandi quantità di collagene III e I e fibronectina che costituiscono una matrice tridimensionale per lo scorrimento di nuovi vasi (angiogenesi) e del nuovo epitelio.

34 TESSUTO DI GRANULAZIONE 1.È un tessuto specializzato, transitorio (presente solo dove e quando è necessario) 2.Il suo sviluppo è coordinato dai macrofagi che rilasciano fattori di crescita e citochine con attività angiogenetica 3.Le prime cellule presenti nel suo contesto sono le cellule endoteliali ed i fibroblasti

35 È ricchissimo di micro-capillari derivanti dalle cellule endoteliali originarie dai vasi pre-esistenti e dal sangue periferico (cellule endoteliali progenitrici circolanti). Ha la funzione di portare ossigeno, nutrienti, fattori di crescita, anticorpi, necessari al proseguimento degli eventi di riparo. TESSUTO DI GRANULAZIONE

36 Eventi molecolari e cellulari a livello di una ferita cutanea durante i primi 4-8 giorni.

37 La matrice provvisoria di fibrina viene progressivamente sostituita dal tessuto cicatriziale I fibroblasti, con il progredire del processo di guarigione, vengono stimolati a produrre nuovo collagene, elastina e glicoproteine che rimpiazzano la matrice provvisoria di fibrina e iniziano a formare la cicatrice.

38 ANGIOGENESI È necessaria per il proseguimento degli eventi di riparo Viene stimolata da diverse citochine: FGF FGF TGF-α, TGF- TGF-α, TGF- TNF-α TNF-α VEGF VEGF È stimolata dallipossia, dalla fibronectina e dallacido ialuronico che si trovano in grande quantità a livello del letto della ferita

39 1.Proteolisi 2.Migrazione e chemiotassi 3.proliferazione 4.Formazione del lume vasale 5.Aumento della permeabilità capillare ANGIOGENESI

40 FIBROPLASIA I fibroblasti attirati dagli stimoli chemiotattici a livello della ferita, proliferano e producono i principali componenti della matrice extracellulare Vengono stimolati ed attivati dai fattori rilasciati dalle piatrine e dai monociti Producono principalmente glicosaminoglicani e pro-collagene

41 COLLAGENE È la molecola dominante nel contesto della matrice della ferita e del tessuto cicatriziale È la molecola dominante nel contesto della matrice della ferita e del tessuto cicatriziale Costiuisce una sottile maglia che conferisce proprietà cellulari e meccaniche alla ferita Costiuisce una sottile maglia che conferisce proprietà cellulari e meccaniche alla ferita

42 COLLAGENE Il collagene di tipo 3 viene attivamenete secreto durante le prime fasi del processo di guarigione Il collagene di tipo 3 viene attivamenete secreto durante le prime fasi del processo di guarigione I livelli di collagene aumementano nel corso dellle prime tre settimane I livelli di collagene aumementano nel corso dellle prime tre settimane Con laumentare della quantità di collagene diminuisce il numero dei fibroblasti Con laumentare della quantità di collagene diminuisce il numero dei fibroblasti Il collagene di tipo 1 viene quasi completamente sostituto dal collagene di tipo 3 durante il processo di maturazione della cicatrice (Rapporto nella cute normale 4:1) Il collagene di tipo 1 viene quasi completamente sostituto dal collagene di tipo 3 durante il processo di maturazione della cicatrice (Rapporto nella cute normale 4:1)

43 Principali tipi di collagene e loro distribuzione Tipo Distribuzione nei tessuti I Tutti I tessuti connettivi ad eccezione della cartilagine e della membrana basele, rapresenta il 90% del collagene presente nei tessuti II Cartilagine, umor vitreo, disco intervertebrale III Cute, vasi sanguigni, organi interni IV Membrana basale (Lamina Densa) V In tutti i tessuti VI

44 RIEPITELIZZAZIONE Inizia già nelle prime ore dopo la ferita Segue sempre unordinata sequenza di eventi: Mobilizzazione Mobilizzazione Migrazione Migrazione Mitosi Mitosi Differenziazione cellulare Differenziazione cellulare

45 I follicoli piliferi presenti sono la principale fonte di cheratoniciti ad alta potenzialità rigenerativa Nelle fasi di riparo e rigenerazione, la migrazione dei cheratinociti dai margini della ferita o dai follicoli piliferi rappresenta levento fondamentale RIEPITELIZZAZIONE

46 RIEPITELIZZAZIONE MEMBRANA BASALE FOLLICOLO PILIFERO

47 I cheratinociti presenti nei tessuti circostanti la lesione: Cambiano morfologia Cambiano morfologia Si appiattiscono Si appiattiscono Si distaccano dalle cellule circostanti e dalla membrana basale Si distaccano dalle cellule circostanti e dalla membrana basale RIEPITELIZZAZIONE - MOBILIZZAZIONE

48 Lo stimolo alla migrazione è dato dalla perdita della inibizione da contatto Quando le cellule iniziano a migrare dai margini della ferita, le cellule a loro immediatamente vicine entrano nella fase di mobilizzazione Questi eventi caratterizzano il flusso dei cheratinociti lungo il letto della ferita Il processo continua fintantochè le cellule confluiscono incontrandosi INIBIZIONE DA CONTATTO RIEPITELIZZAZIONE - MIGRAZIONE

49 Durante la migrazione il numero dei cheratinociti è mantenuto attraverso la mitosi cellulare Le cellule della membrana basale iniziano I processi di mitosi per rimpiazzare le cellule che stanno migrando Con il progredire del processo di riepitelizzazione le cellule che stanno migrando si dividono e si differenziano aumentano lo spessore del nuovo epitelio RIEPITELIZZAZIONE - MITOSI

50 Quando i cheratinociti hanno ristabilito la continuità dellepitelio al di sopra della ferita, riprendono i normali processi differenziativi Cellule basali in attiva mitosi Cheratinociti differenziati RIEPITELIZZAZIONE - DIFFERENZIAZIONE

51 FASE DI RIMODELLAMENTO

52 Inizia circa 3 settimane dopo linsulto iniziale e dura fino ad un anno La sintesi e la degradazione del collagene sono accellarate Non si osserva un aumento della quantità totale di collagene EQUILIBRIO DEL COLLAGENE EQUILIBRIO DEL COLLAGENE

53 I capillari continuano a svilupparsi nel letto della ferita Le fibre collagene cominciano a diporsi ed organizzarsi in base alle linee di trazione delle forze meccaniche locali Le fibre collagene cominciano a diporsi ed organizzarsi in base alle linee di trazione delle forze meccaniche locali La maggior parte del collagene III è sostituito dal collagene I La maggior parte del collagene III è sostituito dal collagene I FASE DI RIMODELLAMENTO

54 Sebbene non ci sia un netto incremennto della quantità di collagene, il collagene si dispone in maniera da aggiungere resistenza meccanica al nuovo tessuto cicatriziale. FASE DI RIMODELLAMENTO

55 TENSIONE DELLA FERITA

56 CONTRAZIONE DELLA FERITA È un evento essenziale nel processo di riparo Permette la chisura di perdite di sostanza tessutali I MIOFIBROBLASTI sono le cellule responsabili della contrazione

57 MIOFIBROBLASTI Sono reponsabili della contrazione Sono reponsabili della contrazione Contengono microfilamenti che li rendono simili alle cellule muscolari lisce Contengono microfilamenti che li rendono simili alle cellule muscolari lisce Hanno strutture specializzate di adesione intercellulare Hanno strutture specializzate di adesione intercellulare Gli innesti di cute inibiscono il processo di contrazione riducendo la differenziazione di fibroblasti in miofibroblasti a livello della ferita


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