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Si definiscono MALATTIE EREDITARIE O GENETICHE quelle anomalie di strutture e funzioni presenti dalla nascita, che derivano da unalterazione presente.

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Presentazione sul tema: "Si definiscono MALATTIE EREDITARIE O GENETICHE quelle anomalie di strutture e funzioni presenti dalla nascita, che derivano da unalterazione presente."— Transcript della presentazione:

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2 Si definiscono MALATTIE EREDITARIE O GENETICHE quelle anomalie di strutture e funzioni presenti dalla nascita, che derivano da unalterazione presente in un singolo gene oppure da alterazioni strutturali dei cromosomi; tali alterazioni prendono il nome di MUTAZIONI.

3 agenti fisici (radiazioni, traumi). Ma, molto spesso le alterazioni genetiche si verificano ad uno stadio molto più primitivo, ancor prima della nascita, ovvero durante la formazione dei gameti (meiosi). Alcune mutazioni sono dovute ad agenti esterni; in questo caso la nascita di bambini con malattie genetiche o con handicap è causata da molti fattori: agenti infettivi (virus, schizomiceti, protozoi) agenti chimici (farmaci, sostanze tossiche, alcool, droghe)

4 La meiosi è il processo attraverso il quale gli organismi pluricellulari producono i gameti (spermatozoi e cellule uovo). Altre volte le mutazioni si verificano durante la duplicazione del DNA. COS E LA MEIOSI ?

5 Ci sono diversi tipi di mutazioni: alcune riguardano lalterazione di un solo gene, altre possono alterare la struttura di un cromosoma, o addirittura causare variazioni del numero dei cromosomi. Pertanto, a seconda di ciò distinguiamo tre tipi di mutazioni: mutazioni geniche mutazioni cromosomiche mutazioni genomiche

6 Mutazioni geniche Mutazioni cromosomiche Mutazioni genomiche Sono modificazioni strutturali allinterno della molecola del DNA a carico del gene; possono non portare severi cambiamenti del fenotipo o al contrario avere effetti gravi. Sono modificazioni delle macrostrutture codificanti (cromosomi). Sono variazioni del numero dei cromosomi dovute a perdita o aggiunta di interi cromosomi.

7 Mutazioni cromosomiche Delezioni (perdita di segmenti di cromosoma) Inserzioni e duplicazioni Inversioni Traslocazioni e trasposizioni Mutazioni genomiche Poliploidie (ripetizione di un numero intero di genomi) Aneuploidie(perdita o aggiunta di cromosomi interi) Movimenti Robertsoniani( fusioni e dissociazioni) Mutazioni geniche Sostituzione Aggiunta o inserzione Perdita o delezione Inversione

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10 Nonostante le conoscenze siano molto progredite, ancora oggi sappiamo poco dei fattoti scatenanti le anomalie cromosomiche e genomiche, per esempio come delle trisomie. Una delle trisomie più conosciute e diffuse è la

11 La sindrome di Down è la più frequente causa identificata di ritardo mentale. Prende il nome dal dottor John Langdon Down, che per primo la descrisse nel Tra i vari caratteri fisici delle persone affette dalla DS sono più riconoscibili e ben noti alla maggior parte delle persone: gli occhi a mandorla inclinati verso lalto,il naso corto, il ponte nasale stretto,la bocca spesso aperta con lingua tozza e protundente, le dita corte.

12 Da oltre un secolo si è cercato di capire e si sta tuttora studiando l'origine della Sindrome di Down. Vari studi sono stati fatti, alcuni dei quali hanno preso in considerazione rapporti tra Sindrome di Down e vari fattori quali: Solo in un caso di origine etnica (ebrei), o consanguineità in alcune popolazioni (africane), si sono riscontrati dei livelli superiori alla media mondiale di nati Down. In sostanza si può dire che al giorno d'oggi nulla si sa sui fattori che determinano o condizionano la Sindrome di Down,la quale colpisce in tutto il mondo con la stessa frequenza di 1 caso ogni 700 bambini nati. - tipo di stagione, - eventuali malattie infettive avute, - origine etnica, - consanguineità, - uso di contraccettivi, - radiazioni.

13 La differenza sta in un solo cromosoma, il numero 21: nel patrimonio genetico di un individuo Down è presente un cromosoma 21 in più. Normalmente ogni persona ha nelle sue cellule 23 coppie di cromosomi, con 23 cromosomi di origine materna e 23 di origine paterna; nelle persone affette da DS il cromosoma numero 21, o comunque la parte principale di esso, è presente invece in triplice copia. Per questo si parla anche di trisomia 21.

14 Cariotipo di un individuo maschio normale Cariotipo di un individuo maschio affetto da sindrome di Down

15 Nella maggior parte dei casi (quasi il 95%), la sindrome di Down è dovuta ad un meccanismo detto non disgiunzione meiotica: Non disgiunzione meiotica

16 Durante la formazione dei gameti le coppie di cromosomi uguali tra loro devono separarsi e ogni cromosoma deve andare in un gamete diverso: In questo modo ogni ovulo avrà 23 cromosomi, che sommati ai 23 cromosomi dello spermatozoo del padre daranno un embrione normale con 46 cromosomi. Quando questo meccanismo non funziona correttamente (non disgiunzione) in uno o più gameti le coppie di cromosomi 21 non si separano. Questo succede soprattutto negli ovuli materni e molto più raramente negli spermatozoi. XX X XXX

17 Il cromosoma 21 in più può essere trasmesso dal padre solo nel 19,05% circa dei casi Bambino Down

18 Origine dellextra cromosoma, causa della sindrome di Down Si ritiene, dunque, che il cromosoma 21 in più sia di origine materna nell80,95% dei casi; paterna nel restante 19,05% circa. La figura seguente illustra le proporzioni dellorigine del cromosoma soprannumerario.

19 La sindrome di Down può essere dovuta anche ad un fenomeno di TRASLOCAZIONE Le persone affette hanno apparentemente un numero normale di cromosomi; in realtà possiedono 3 copie del cromosoma 21 ma una di queste è fusa ad un altro cromosoma, di solito il 14.

20 Nel 40% dei casi di traslocazione, uno dei due genitore è portatore sano della traslocazione che viene trasmessa al figlio; i genitori portatori sani non hanno nessun sintomo in quanto possiedono una traslocazione di tipo bilanciato:hanno una copia normale del cromosoma 21 più una copia fusa ad un altro cromosoma, perfettamente funzionante. Hanno, dunque una quantità di materiale genetico normale, anche se distribuita in modo anomalo.

21 La sindrome di Down può essere dovuta anche ad un fenomeno noto come MOSAICISMO Il mosaicismo è una condizione nella quale durante lo sviluppo fetale, una delle cellule del feto diventa trisomica e dà luogo ad un gruppo di cellule anchesse trisomiche. In questa situazione, quindi, non tutte le cellule dellorganismo saranno trisomiche ma solamente quelle originate dalla cellula che per prima ha presentato lalterazione. Lorganismo sarà così un mosaico di cellule normali e di cellule con un cromosoma 21 in più. E da sottolineare il fatto che il mosaicismo non è una forma ereditaria.

22 Il mosaicismo ha dei sintomi diversi dalla trisomia 21 libera ? Generalmente no. Alcune persone però hanno un numero di cellule con tre cromosomi 21 particolarmente basso, possono presentare la sindrome di Down in forma sfumata. Si tratta comunque di casi rarissimi.

23 Dati statistici dimostrano che il 95% dei casi di Ds è dovuta a trisomia 21 libera; il 3% dei casi è dovuto a traslocazione;il restante per cento è dovuto a mosaicismo.

24 Quali sono i geni che provocano la DS ? Una risposta certa a questa domanda non esiste; quello che si sa è che il cromosoma 21 contiene numerosi geni importanti per il funzionamento dellorganismo. I geni del cromosoma 21 sono circa 200, ma solo una piccola parte di essi è implicata nella DS (circa 27); la loro presenza in triplice copia potrebbe essere responsabile della manifestazione delle anomalie note in tale malattia. Come avviene tutto ciò ? Nel processo di espressione genica linformazione contenuta nei geni viene tradotta in proteine; ogni proteina è una caratteristica morfologica, fisiologica, o comportamentale. Nella Trisomia 21 la presenza di un numero supplementare di geni determina un fenomeno di OVEREXPRESSION dei geni implicati, responsabile delle anomalie tipiche della DS. Per la maggior parte dei geni loverexpression ha scarso effetto, a causa dei meccanismi di regolazione dei geni stessi; ma, i geni che causano la DS sembrano fare eccezione.

25 Anno I Numero 19 del 4 Ottobre 2002 Italia. Scoperta la mappatura genetica responsabile della sindrome di Down Svelato il contenuto del cromosoma 21 responsabile della sindrome di Down. La mappatura completa dei circa 200 geni contenuti in questo cromosoma (le persone normali ne hanno due copie, i malati di Down tre) e stata annunciata da Andrea Ballabio, direttore del Tigem, l'istituto di genetica napoletano di Telethon. "Sono stati trovati -ha detto il ricercatore- frammenti di Dna con caratteristiche molto particolari". Ma per conoscere nei dettagli la fisionomia del cromosoma dovremo attendere la fine dell'anno. L'atlante dei geni stilato da Ballabio e dai suoi collaboratori e infatti in via di pubblicazione sulla rivista scentifica Nature. La ricerca e durata solo due anni e si e svolta in collaborazione fra Napoli, Ginevra e Hannover.

26 Andrea Ballabio, direttore dei laboratori di Telethon a Napoli (TIGEM), ha coordinato con la dottoressa Valeria Marogo (genetista) un progetto europeo, ed il risultato attuale della ricerca è stato pubblicato su Nature il 5 Dicembre Il lavoro è stato intitolato: mappa delle funzioni dei singoli geni del cromosoma 21 umano nel topo Lo studio è stato condotto sui tessuti del topo, sfruttando il fatto che i geni del suo cromosoma 21 sono identici a quelli umani. Sono state utilizzate tecniche che evidenziano in quali tessuti e a che stadio della vita embrionale sono attivi i geni del cromosoma 21. E stato identificato un atlante che indica per ogni gene presente nel cromosoma 21 il momento e il tessuto in cui è funzionante. Identificazione dei geni del cromosoma 21

27 SUPEROSSIDO DISMUTASI (SOD1) L overexpression può causare l'invecchiamento prematuro e la funzione diminuita del sistema immunitario; la demenza senile simile all AlzheimerSUPEROSSIDO DISMUTASI (SOD1) COLÃ1 l overexpression può essere la causa dei difetti del cuoreCOLÃ1 ETS2 l overexpression può essere la causa delle anomalie scheletricheETS2 CAF1A l overexpression può essere nociva alla sintesi del DNACAF1A Cystathione beta Synthase (CBS) loverexpression può interrompere il metabolismo e la riparazione del DNACystathione beta Synthase (CBS) DYRK l overexpression può essere la causa di ritardo mentaleDYRK CRYA1 l overexpression può essere la causa delle cataratteCRYA1 GART l overexpression può interrompere la sintesi e la riparazione del DNAGART IFNAR il gene per l'espressione di interferone; loverexpression può interferire con il sistema immunitario, così come in altri sistemi dell'organoIFNAR Altri geni che sono inoltre sospetti includono il APP, GLUR5, S100B, TAM, PFKL ed alcuni altri.il APP GLUR5 S100B TAM PFKL

28 Risultati della ricerca condotta sui tessuti del topo Il fenotipo Down dipende da un segmento del cromosoma 21 che si presenta triplicato. Tale segmento, o regione, è stato denominato dcr1 il segmento dcr1 consta di circa 27 geni Di questi ne sono stati identificati circa 15 che potrebbero essere coinvolti nelle cardiopatie congenite. Il prodotto di ogni gene (proteina) attiva non uno, ma una cascata di effetti diversi nelle singole cellule dellorganismo, che influenzano poi lo sviluppo dei diversi tessuti (prima si pensava che ogni singolo gene determinasse una specifica anomalia nella DS

29 La trisomia 21 non ha effetti universali nelle persone affette da sindrome di Down PERCHE ? Nella DS una data anomalia, ad esempio il ritardo mentale, presenta diversi gradi di variabilità nellambito degli individui affetti da questa malattia. Inoltre, la stessa anomalia può esistere in alcuni individui e in altri no; ad es. : alcuni bambini Down presentano malattie quali lapilessia, lipotiroidismo, hanno difetti al cuore, e altri no. Una delle spiegazioni è la PENETRANZA.

30 Indica in quale percentuale un certo genotipo si esprime in seno a una popolazione. La penetranza e quindi un concetto che si riferisce alla popolazione. A livello del singolo individuo il carattere ha solo due possibilita : si manifesta o non si manifesta. Un carattere presenta penetranza pari al 100% quando tutti i portatori di un certo allele manifestano il fenotipo corrispondente: pisello verde o giallo, colore bianco o rosso dei fiori. Un carattere presenta penetranza pari al 70% quando solo il 70% degli individui portatori dell allele manifestano il fenotipo. Questo fenomeno spiega molto bene il motivo per cui una certa malattia (es. celiachia) è presente in alcuni individui Down metre in altri no.

31 Il ritardo mentale e il ritardo nella crescita sono sempre presenti, ma in forma molto variabile. difetti cardiaci : sono presenti nel 50% delle persone con DS e possono richiedere una correzione chirurgica. ipotiroidismo : presente in circa il 30% delle persone con DS epilessia (6% delle persone) celiachia : (4% delle persone) forma di demenza simile allAlzheimer, nei soggetti in età avanzata. Quali sono i principali sintomi della DS? Oltre al caratteristico aspetto fisico, le persone Down possono presentare diversi problemi, che si possono manifestare in modo più o meno grave:

32 Qual è l'esame diagnostico per la DS? L'esame diagnostico per la DS, come per tutte le anomalie cromosomiche, consiste nell'analizzare e fotografare al microscopio, con particolari tecniche, i cromosomi di alcune cellule prelevate al paziente (di solito cellule del sangue). E' così possibile evidenziare la presenza di trisomia primaria oppure di traslocazioni. Questo tipo di analisi è detta analisi del cariotipo. Spesso viene indicata anche con il nome più generico di analisi citogenetica.

33 Esiste una cura per la DS? Attualmente, non esiste alcun trattamento in grado di guarire o prevenire la DS. I due fattori che permettono di ottenere uno sviluppo armonico e un buon inserimento scolastico, sociale e lavorativo sono la terapia riabilitativa ed i regolari controlli medici, codificati a livello internazionale, sia per i bambini che per gli adulti con DS. La terapia riabilitativa deve essere iniziata fin dai primi mesi di vita e può dare risultati estremamente positivi. I primi tre anni, infatti, sono molto significativi per quanto concerne la successiva organizzazione delle abilità cognitive e di socializzazione delle persone Down.

34 Qual è il rischio di avere un figlio affetto da DS? Il fattore di rischio più importante identificato finora riguarda l'età della madre. Nelle forme DS da trisomia 21 libera completa, in mosaicismo e nelle forme da traslocazione non trasmesse dal genitore, la DS non è ereditaria, cioè i bambini affetti nascono da genitori perfettamente normali. Questa situazione si verifica nel 98% dei casi. ?

35 Probabilità di concepire un figlio affetto da DS in base all'età materna: RISCHIO GENETICO DI FIGLI DOWN: EFFETTO DELL ' ETÀ MATERNA ETA MATERNARISCHIO DOWN (PER MILLE) 250, ,1 9,1 15,0 24,9 41,2 1,0 2,6 4,3 ANNINATI

36 ,2 24,9 15,0 9,1 7,1 4,3 2,6 1,0 0,8 ETA MATERNA RISCHIO DOWN PER 1000

37 Come fa un genitore a sapere se è portatore di una traslocazione del cromosoma 21? Le persone portatrici di una traslocazione bilanciata del cromosoma 21, come si è detto, sono assolutamente sane. Il sospetto quindi può nascere solo se si hanno figli Down. L'analisi del cariotipo eseguita sulla persona Down potrà dire se esista o meno una traslocazione. In caso positivo, i genitori potranno sottoporsi a loro volta all'esame del cariotipo, per stabilire se sono portatori della traslocazione.

38 E' possibile effettuare la diagnosi prenatale per la sindrome di Down? Esiste un esame specifico che permette di stabilire se la gravidanza è a rischio per la DS. Si tratta del cosiddetto tri- test, che si basa sul fatto che la quantità di alcune sostanze presenti nel sangue materno (alfa fetoproteina, estriolo non coniugato e betagonadotropina corionica) si modifica significativamente, nel II trimestre di gravidanza, se il feto è affetto da trisomia 21. La combinazione di questi valori, dell'età materna e dell'epoca di gestazione si chiama tri-test, e consente di valutare la probabilità di avere un feto affetto da DS. Il tri-test non ha valore diagnostico, ma fornisce una percentuale statistica di rischio. Solo se il rischio risulta più alto della media il medico procederà eventualmente all'esame del cariotipo fetale.

39 Concludo riportando le parole di un medico che ha dedicato una vita allo studio della Sindrome di Down e delle sue problematiche: NONOSTANTE I PROGRESSI NELLA COMPRENSIONE DEI RAPPORTI TRA GENI E MALATTIE, LA SINDROME DI DOWN CREA ANCORA MOLTI PROBLEMI ALLE PERSONE CHE NE SONO AFFETTE, ALLE LORO FAMIGLIE ED ALLA SOCIETÀ TUTTA. AL DI LA' DELLA CHIRURGIA (PER LA CORREZIONE DELLE MALFORMAZIONI CARDIACHE ED INTESTINALI) NON VI SONO TERAPIE MEDICHE RISOLUTIVE. MOLTO E' STATO FATTO NEGLI ULTIMI ANNI PER MIGLIORARE LE CAPACITA' INTERATTIVE E PER RISOLVERE SEVERI PROBLEMI PSICOLOGICI NEI SOGGETTI DOWN. MA MOLTO RESTA ANCORA DA FARE. (Epstein, 1995)


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