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Fotoprotezione In Oncodermatologia Pietro Santoianni Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia.

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Presentazione sul tema: "Fotoprotezione In Oncodermatologia Pietro Santoianni Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia."— Transcript della presentazione:

1 Fotoprotezione In Oncodermatologia Pietro Santoianni Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale

2 fotoprotezione (post-terapeutica) nei soggetti nei soggetti che hanno sviluppato che hanno sviluppato neoplasie cutanee neoplasie cutanee

3 Uguale fotoprotezione nei pazienti trattati per basalioma cheratosi attinica spinalioma melanoma ?

4 TUMORI CUTANEI : multistep carcinogenesi Iniziazione (reversibile) prima modificazione genica Promozione (reversibile) Progressione (irreversibile) cambiamenti proliferativi trasformazione neoplastica

5 Fotodanno preesistenteFotodanno preesistente Tipo di neoplasiaTipo di neoplasia e irradiazione e irradiazione solare solare Variabili individuali fototipo Variabili individuali fototipo eta eta Variabili comportamentaliVariabili comportamentali frequenza - modalità frequenza - modalità esposizione esposizione

6 Fotodanno preesistenteFotodanno preesistente

7 UVB azione diretta sul DNA effetti indiretti azione diretta sul DNA effetti indiretti mutazioni mutazioni nm

8 UVA danno indiretto DNA e mutazioni mutazioni nm

9 UV mutazioni di p53 mutazioni di p53 eventi precoci eventi precoci Carcinogenesi UVGeni Oncosoppressori Carcinogenesi UV Geni Oncosoppressori

10 elevata incidenza mutazioni del gene p53 mutazioni del gene p53 cute normale 14% cute normale 14% cute danneggiata dal sole 38,5% cute danneggiata dal sole 38,5% Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999

11 elevata incidenza mutazioni del gene p53 mutazioni del gene p53 - cheratosi attinica 54% - cheratosi attinica 54% - carcinoma squamocellulare 69% - carcinoma squamocellulare 69% Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999

12 progressione cheratosi carcinoma progressione cheratosi carcinoma Mortier L et al. Cancer Lett Tsukifuji et al. Br J Cancer p16 (INK4a) tumor soppressor - p16 (INK4a) tumor soppressor - espressione di MMP-1 mRNA (metalloproteinasi) evento precoce

13 UV modifica espressione di alcuni sistemi molecolari cellulari ( ligando CD05 TRIAL e recettori TRIAL, etc.) che prevengono la trasformazione * *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001

14 sistemi alterati sistemi alterati aumento cellule aberranti

15 periodo di latenza : anni periodo di latenza : anni Parisi AV et al. Photoderm Photoimmunol Photomed 2001 cheratosi attiniche carcinoma 5%

16 cascata alterazioni immunologiche depressione risposta immunitaria locale e sistemica UV UV modulazione modulazione Skin Associated Lymphoid Tissues

17 UV Sorveglianza immunitaria Tumori cutanei UV Sorveglianza immunitaria Tumori cutanei (promozione) G.Monfrecola

18 acido transurocanico UCA acido transurocanico UCA importante componente del corneo importante componente del corneo assorbe UV assorbe UV fotoisomerizzazione fotoisomerizzazione cis-UCA cis-UCA * Finlay-Jones JJ et al. Australas J Dermatol 1997

19 cis-UCA immunomodulazione * coinvolto nella inibizione della immunomodulazione * coinvolto nella inibizione della immunità tumorale immunità tumorale * Finlay-Jones JJ et al. Australas J Dermatol 1997

20 - inibizione della immunosorveglianza - inibizione dell'apoptosi - conversione di pro carcinogeno in carcinogeno, etc. Metaboliti Acido Arachidonico - inibizione della immunosorveglianza - inibizione dell'apoptosi - conversione di pro carcinogeno in carcinogeno, etc. Marnett LJ. Prostaglandins Other Lipid Mediat UV

21 Tipo di neoplasiaTipo di neoplasia e irradiazione e irradiazione solare solare

22 irradiazione continuativa intermittente intensa BCCCMM SCC

23 lentigo maligna aree fotoesposte lentigo maligna aree fotoesposte relazione anche con esposizione solare cumulativa

24 Variabili individualiVariabili individuali eta eta

25 Nei primi 20 anni viene accumulata circa l80% dellesposizione totale UV * *Parisi A.V. et al., Phoder Photoimm Photomed 2000

26 Iniziazione Promozione Progressione

27 Le caratteristiche fenotipiche (colore, fototipo, etc) (colore, fototipo, etc) relazione con rischio fotodanno rischio fotodanno Variabili individualiVariabili individuali

28 soggetti scarsamente pigmentanti soggetti scarsamente pigmentanti soggetti che pigmentano bene soggetti che pigmentano bene Melanoma

29 Nei soggetti capaci di una Nei soggetti capaci di una buona abbronzatura buona abbronzatura laumento dellesposizione solare laumento dellesposizione solare (anche durante l infanzia) (anche durante l infanzia) costituirebbe costituirebbe elemento di protezione * elemento di protezione * *White E, et al. Am J Epidemiol 1994

30 tipi di melanine tipi di melanine sono correlati con sono correlati confotosensibilità Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Research Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998 Tipi di melanine sono correlati con sono correlati con fotosensibilità fotosensibilità Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Research Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998

31 fenilalanina tirosina diidrossifenilalanina (DOPA) dopachinone eumelanine cisteinildopa feomelanine fenilalanina-idrossilasi tirosinasi G.Monfrecola

32 rapporto eumelanine / feomelanine eumelanine / feomelanine sensibilità ad UV = feomelanine * Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998

33 Variabili comportamentali Variabili comportamentali frequenza di esposizione modalità e tempi di esposizione sede anatomica viso tronco estremità inferiori,etc

34 Esposizione occupazionale continuativa Esposizione occupazionale continuativa non fattore di rischio anzi anzi fattore di protezione * fattore di protezione * * Osterlind A et al. Int J Cancer 1988 Modalità di esposizione solare

35 Recidive e/o nuove neoplasie Recidive e/o nuove neoplasiecorrelate caratteristiche biologichecaratteristiche biologiche e genetiche dose e modalitàdose e modalità di irradiazione

36 Quale protezione?

37 Cheratosi solare Carcinoma squamoso protezione necessaria necessaria continuativa continuativa molto alta molto alta

38 prevenire la promozione cancerosa iniziata nellinfanzia e/o nelletà adulta non indispensabilenon indispensabile nei paz nei paz. 70 +

39 Basalioma Melanoma - esposizione intermittente e intensa -scottature solari

40 Basalioma Melanoma protezione in tutte le etàprotezione in tutte le età non necessariamente continuativanon necessariamente continuativa molto altamolto alta

41 Strategie UV / Strategie di Prevenzione potenziamento della fotoprotezione naturale: potenziamento della fotoprotezione naturale: incremento dei sistemi di difesa (antiossidanti, etc) (antiossidanti, etc) potenziamento della fotoprotezione naturale: potenziamento della fotoprotezione naturale: incremento dei sistemi di difesa (antiossidanti, etc) (antiossidanti, etc)

42 spessore del corneo contenuto di melanine Capacità naturale di fotoprotezione della cute

43 - geni oncosoppressori - geni oncosoppressori - molecole di protezione - molecole di protezione antiossidanti endogeni antiossidanti endogeni scavengers radicali liberi scavengers radicali liberi Capacità fotoprotettiva

44 tocoferolo tocoferolo ascorbato antiossidanti endogeni scavengers radicali liberi carotene carotene (riserva attività antiossidante) LicopeneUbichinoneGSH Ac.alfalipoico Taurina GSH perossidasi CatalasiSOD Altri sistemi riducenti -NADPH-NADP+-NADH-NAD+ pool antiossidanti pool antiossidanti Capacità fotoprotettiva

45 UV Heat shock proteins (HSP) Heat shock proteins (HSP) emossigenasi,HSP 72 emossigenasi,HSP 72 protezione cellulare dal danno UV-indotto * protezione cellulare dal danno UV-indotto * prevenzione di cancerogenesi e photoaging * prevenzione di cancerogenesi e photoaging * * Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999 Capacità fotoprotettiva

46 citocromo P450 citocromo P450 alcune citochine alcune citochine ……. ……. interagenti interagenti tra loro

47 regolando ad un livello maggiore i sistemi di difesa La cute irradiata pone in atto un SOS-like response SOS-like response Vile GF et al. Proc Natl acad Sci.USA 1994

48 UV La capacità antiossidante è più alta è più alta nelle cellule cheratinizzate rispetto agli strati germinali

49 UV Questi sistemi endogeni sono attivati dalla radiazionesono attivati dalla radiazione

50 esposizioni intense intermittenti non progressive inefficacia dei sistemi di fotoprotezione naturale esposizioni intense intermittenti non progressive inefficacia dei sistemi di fotoprotezione naturale G.Monfrecola

51 SCHERMO DELLA RADIAZIONE SCHERMO DELLA RADIAZIONE agenti fisici e chimici Strategie UV / Strategie di Prevenzione

52 UVA penetra più profondamente 20-50% della radiazione solare UVA che arriva sulla cute 20-50% della radiazione solare UVA che arriva sulla cute raggiunge i melanociti e il basale raggiunge i melanociti e il basale

53 Proc Natl Acad Sci U S A Mar 23 [Epub ahead of print] Proc Natl Acad Sci U S A Mar 23 [Epub ahead of print] Agar NS, et al. : The basal layer in human squamous tumors harbors more UVA than UVB fingerprint mutations: A role for UVA in human skin carcinogenesis. UVA fingerprint mutations were detectable in human skin squamous cell were detectable in human skin squamous cell carcinomas and solar keratosis, mostly in the basal germinative layer, which contrasted with a predominantly suprabasal localization of UVB fingerprint mutations We hypothesized that a substantial portion of the mutagenic alterations of the mutagenic alterations produced in the basal layer of human skin by sunlight are induced by wavelengths in the UVA range produced in the basal layer of human skin by sunlight are induced by wavelengths in the UVA range

54 oltre il 90% della energia che raggiunge la Terra è UVA solo il 5-10% è UVB

55 **de Fine Olivarius et al. Acta Derm Venerol 1999 schermi fisici schermi fisici riducono marcatamente la formazione di la formazione di cis-UCA ** cis-UCA ** *Pasanen P et al.Photodermatol Photoimmunol Photomed 1990 *Kammeyer A et al.PhotochemPhotobiol 1997 Fotoprotezione Topica

56 Fotoprotezione Topica TOPICI ANTIOSSIDANTI TOPICI ANTIOSSIDANTI

57 catalasicatalasi SOD cisteina derivati ascorbato - tocoferil acetato- tocoferil acetato - carotene Studi di fotoprotezione topica taurina -glucano -glucano

58 UV + alfa tocoferolo 1% riduzione del 50 % dimeri timina* * Mc Vean M, Liebler DC. Carcinogenesis 1997 ** Gensler, Magdaleno et al.Nutr Cancer prevenzione del fotodanno DNA Fotoprotezione Topica Vit E - riduzione immunosoppressione UV**

59 tocoferolo acetato 10% - riduce leritema da UV * Nino M. et al. Ann It Dermatol 2002 Vit E Fotoprotezione Topica prima e dopo irradiazione UVB (uomo)*

60 Ascorbato rigenera radicali tocoferolo riserva attività antiossidante Fotoprotezione Topica

61 con incremento della capacità antiossidante totale Il sistema antiossidante endogeno può essere modulato cambiando un singolo parametro del pool Fotoprotezione Topica

62 sviluppo di induttori* per aumentare lespressione di - sviluppo di induttori* per aumentare lespressione di - Heat Shock Proteins - Citochine - Citochine - applic.enzimi di riparazione DNA ** - applic.enzimi di riparazione DNA ** (Photolyase incapsulata in liposomi) (Photolyase incapsulata in liposomi) * Trautinger F. J Photochem Photobiol B 2001-StegeH. J Photochem PhotobiolB 2001** controllo dei meccanismi molecolari che inducono il fotodanno che inducono il fotodanno Fotoprotezione Topica

63 Antiossidanti somministrabili per os (tocoferolo,ascorbato,carotenoidi,glutamilcisteina,etc) -interessanti sistemi -mancano ancora dimostrazioni sicure Antiossidanti somministrabili per os (tocoferolo,ascorbato,carotenoidi,glutamilcisteina,etc) -interessanti sistemi -mancano ancora dimostrazioni sicure UV / Strategie di Prevenzione complessità - delle variabili - delle variabili - dei fattori in causa - dei fattori in causa pochi gli endpoint determinabili pochi gli endpoint determinabili (MED,elastosi,sunburn cells,pigmentazione,etc.)

64 -Tocoferolo-Tocoferolo supplementazione orale supplementazione orale - non protegge - non protegge da eritema e danno da UV da eritema e danno da UV (valutazione clinico-istologica (uomo) ** (valutazione clinico-istologica (uomo) ** (dose insufficiente?) (dose insufficiente?) **Gilchrest et al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1991 Ascorbato somministrazione combinata di vit C ed E somministrazione combinata di vit C ed E protegge dal danno acuto solare protegge dal danno acuto solare Fotoprotezione Sistemica

65 Ubichinone (Coenzima Q) chinone liposolubile attività bioenergetica (mitocondri) e stabilizzante membrane Lassunzione prima della fotoesposizione aumento valori fototest iterativo * aumento valori fototest iterativo * * Ann.Ital Dermatol Clin Sper 1996 Fotoprotezione Sistemica

66 - Carotene una parte ridotta è assorbita una parte ridotta è assorbita effetti collaterali ad alte dosi effetti collaterali ad alte dosi *Stahl W et al. J Nutr 2001 Licopene protezione verso eritema UV (dieta ricca)* Fotoprotezione Sistemica

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