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FARMACOCINETICA. DOSE ASSORBIMENTO ESTERNO (vie di introduzione) PLASMA FARMACO LIBERO PLASMA F. LEGATO ALLE PROTEINE METABOLITI TESSUTI DI DEPOSITO F.

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1 FARMACOCINETICA

2 DOSE ASSORBIMENTO ESTERNO (vie di introduzione) PLASMA FARMACO LIBERO PLASMA F. LEGATO ALLE PROTEINE METABOLITI TESSUTI DI DEPOSITO F. LEGATO F. LIBERO SEDE DI SEDE DIF. LIBEROAZIONE (RECETTORI)F. LEGATO BIOTRASFORMAZIONI ESCREZIONE

3 Fasi della Farmacocinetica ASSORBIMENTODISTRIBUZIONEMETABOLISMOELIMINAZIONE

4 PRINCIPALI PARAMETRI FARMACOCINETICI Cmax: concentrazione massima Tmax: tempo per raggiungere la Cmax F%: biodisponibilità AUC: area sotto la curva Vd: volume di distribuzione Cl: clearance T½: tempo necessario perché la concentrazione plasmatica si riduca della metà

5 = Cmax AUC Cmin T1/2 Steady State Cmin Cmax tempo Concentrazione Plasmatica ( g/ml)

6 Relazione esemplificativa tra concentrazione plasmatica e tempo, dopo una singola dose orale di un farmaco ipotetico. L'area al di sotto della curva concentrazione plasmatica-tempo è indicata dall'ombreggiatura. AUC

7 BIODISPONIBILITA La biodisponibilità varia da soggetto a soggetto ed anche nello stesso soggetto in relazione a diverse situazioni Concentrazioni seriche di propranololo in 6 volontari sani dopo somministrazione orale di 80 mg a digiuno o non a digiuno (Clinical Pharmacokinetics, 3: , 1978.)

8 la frazione di farmaco somministrato che raggiunge immodificato il circolo sistemico AUC per la via in esame AUC per la via endovenosa F = AUC per via orale (50 cm 2 ) AUC per via endovenosa (100 cm 2 ) F = 0.5

9 9 VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE (Vd) Rappresenta il volume in cui si distribuisce un farmaco assumendo che raggiunga nei compartimenti extraplasmatici la stessa concentrazione che ha nel plasma. Vd = Quantità di farmaco somministrato Concentrazione plasmatica In taluni casi il Vd è superiore ai reali volumi corporei se laccumulo tissutale determina una riduzione della concentrazione plasmatica

10 H2O corporea totaleH2O corporea totale 0.6 l/Kg (uomo di 70 kg: 42 lt) pari al 60% peso corporeo (piccole molecole idrosolubili, antipirina, alcool etilico) Nel neonato: 80%; Nel vecchio: 55% H2O extracellulare:H2O extracellulare: 0.2 l/Kg (12-14 lt) pari al 29% acqua totale (penicillina G, mannitolo) H2O plasmatica: 0.04 l/Kg (ca. 3 lt) pari al 7% acqua totale (sangue 0.08 l/Kg = 5.5 lt) (es. furosemide = 7.7 lt) H2O intracellulare:H2O intracellulare: 27 lt (64% acqua totale) Distribuzione Distribuzione dei f. nei liquidi interstiziali e cellulari Tessuto deposito:Tessuto deposito: f. liposolubili con distribuzione prevalente nel tessuto adiposo (20-50% peso corporeo) (antidepressivi tric., digossina)

11 Vd (l) = D (mg) C 0 (mg/l) = = 3 l Vd = Quantità di farmaco somministrato Concentrazione plasmatica Ma per C 0 = 1 mg/l allora Vd = 100 L !!!!! Come è possibile se volume H2O totale pari a circa 45 L? VOLUME APPARENTE di DISTRIBUZIONE Tessuto deposito:Tessuto deposito: Vd > lt: f. liposolubili con distribuzione prevalente nel tessuto adiposo (20-50% peso corporeo) (antidepressivi tric., digossina)

12 VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE Vd = Dose/ Conc. Plasma concentrazione plasmaticaelevata Vd piccolo Più la concentrazione plasmatica di un farmaco è elevata rispetto alla dose iniziale, più il valore numerico del Vd sarà piccolo ad indicare che il farmaco ha un basso volume di distribuzione. bassa concentrazione altovolume di distribuzione Al contrario una bassa concentrazione plasmatica rispetto alla dose indicherà che il farmaco si è distribuito in altri distretti dellorganismo e sarà dotato di un alto volume di distribuzione.

13 = Cmax AUC Cmin T1/2 Steady State Cmin Cmax tempo Concentrazione Plasmatica ( g/ml)

14 La farmacocinetica studia landamento della concentrazione plasmatica di un farmaco (C) nei liquidi corporei e nei tessuti in funzione del tempo (t). Cinetica di primo ordine: nellunità di tempo viene eliminata (ma anche assorbita) una frazione costante della quantità di f. presente nellorganismo; la quantità assoluta di f. è proporzionale alla concentrazione plasmatica. I parametri farmacocinetici (Kel, T1/2, Cl) sono indipendenti dalla dose somministrata: cinetica dose-indipendente. Cinetica di ordine 0: nellunità di tempo viene eliminata (ma anche assorbita) una quantità costante del f. presente nellorganismo: i parametri farmacocinetici dipendono dalla dose somministrata: cinetica dose-dipendente. Modelli compartimentali: organismo in compartimenti con un certo volume e comunicanti tra loro.

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16 Cinetica plasmatica di un composto dopo iniezione endovenosa e impianto dellequazione della curva Concentrazione Plasmatica ( g/ml) Concentrazione plasmatica (ln) Pendenza: -K e C 0 = D/Vd A B C1 C0.5 Tempo (ore) t1/2 B 1.L'equazione indica che la concentrazione plasmatica del farmaco decade con un andamento monoesponenziale ( B ) secondo la costante ke. A 2.Se rappresentiamo graficamente in scala semilogaritmica le concentrazioni plasmatiche in funzione del tempo si ottiene una retta ( A ) che decade con una pendenza uguale a ke. Cinetica di I° ordine Ct = C0·e -ket lnCt = lnC0 - k e t

17 = Cmax AUC Cmin T1/2 L'emivita si può calcolare matematicamente da C t = C 0e -ket Lemivita è un parametro che dipende dalla Clearance e dal Vd T1/2 = x Vd Cl Cl Emivita Tempo (t1/2) necessario perché la concentrazione plasmatica del farmaco si dimezzi N° di t½ Frazione di farmaco rimanente %50%25%12.5%6.25%3.125%1.56%0.78%0.39%0.195%0.0975% Sono neccessarie 10 emivite per eliminare il 99,9%

18 Steady State Cmin Cmax tempo Il tempo necessario per raggiungere la Css desiderata (Concentrazione bersaglio) è indipendente dalla dose ma dipende esclusivamente da t1/2: sono necessarie circa 4-5 emivite per raggiungere il 94-97% di Css. La conseguenza pratica di questo è che una Css terapeuticamente valida è raggiunta rapidamente con farmaci a emivita breve, e più lentamente con farmaci ad emivita lunga. Con quest'ultimo tipo di farmaci può essere necessario somministrare una dose d'attacco. 50% % % % %

19 La Clearance renale varia in funzione del meccanismo di eliminazione coinvolto: farmaco filtrato e non riassorbito e secreto: Cl = 130 ml/min (inulina) farmaco filtrato e riassorbito, non secreto: Cl = < 130 ml/min Il glucosio viene completamente riassorbito (per glicemia 120 mg/ml) Cl = 0 farmaco completamente filtrato e secreto, non riassorbito: Cl = 650 ml/min (paraamminoippurico, penicillina)

20 CLEARANCE SISTEMICA TOTALE: volume di plasma che viene completamente depurato dal farmaco nell'unità di tempo da tutti i meccanismi di eliminazione. Viene espressa come volume nellunità di tempo (l/h/Kg): essa non dipende dalla dose somministrata. CLtot= velocità di eliminazione concentrazione Quantità escreta nellunità di tempo = Cl x C CLEARANCE RENALE Quantità (volume) di plasma che viene depurato dal farmaco nellunità di tempo: Cl = Quantità escreta nellunità di tempo = U x V t Quantità escreta nellunità di tempo = Cl x C U x V C x t Velocità di eliminazione = Cl tot x C p CL tot = Vd x 0,693/ t 1/2


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