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Nel 1869, uno studente tedesco di medicina, Paul Langerhans, noto che il Pancreas conteneva due tipi ben distinti di cellule: uno costituito da cellule.

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1 Nel 1869, uno studente tedesco di medicina, Paul Langerhans, noto che il Pancreas conteneva due tipi ben distinti di cellule: uno costituito da cellule acinari e laltro fatto di cellule ragguppate in isole ed ad ognuna penso che avesse una funzione Storia Diabete-Insulina Levidenza diretta del coinvolgimento dellinsulina nel controllo del metabolismo dei glucidi venne nel 1889 quando Oskar Minkowski e Joseph von Mering mostrarono che cani pancreotomizzati esibivano una sindrome simile al diabete mellito delluomo. Il primo paziente a ricevere lestrattto di pancreas prodotto dal Prof. Banting, fisiologo di Toronto, fu un ragazzo di 14 anni ( nel 1922) il quale era stato ricoverato in ospedale con un livello di glucosio plasmatico di 500 mg/dl e che produceva dai 3 ai 5 litri di urina al giorno. Banting nel 1923 poi prese il premio nobel per queste scoperte. Linsulina fu purificata e cristallizzata da Abel dopo pochi anni dalla sua scoperta e Sanger nel 1960 ne determino la sequenza aminoacidica.

2 FORME DI DIABETE MELLITO Generale Diabete di Tipo 1 ( insulino dipendente) Diabete di Tipo 2 (non insulino dipendente) Specifico - Diabete presente in gioventu ma pienamente espresso allo stato adulto - Diabete ereditato dalla madre - Mutazione del gene che codifica linsulina - Mutazione del gene che codifica il recettore dellinsulina Diabete secondario - a malattia pancreatica - endocrinopatie - soppressione immunitaria - sindromi genetiche (Es: Sindrome di Prader-Willi (ritardo mentale)) - terapia farmacologica

3 Diabete mellito tipo 1

4 SINTOMATOLOGIA DEL DIABETE - POLIDIPSIA - POLIURIA, GLICOSURIA - POLIFAGIA, ASTENIA - PERDITA DI PESO - SECCHEZZA CUTANEA CON IRRITAZIONE SENSORIALE - ALTERATA PROPIOCEZIONE - VISTA OFFUSCATA Disturbi metabolici presenti nel diabete: 1) Iperglicemia Dovuta a superproduzione epatica di glucosio mediante glicogenolisi e neoglucogenesi e un diminuito deposito di glucosio nel tessuto muscolare e adiposo. 2) Iperlipidemia Dovuta a mobilizzazione dei depositi adiposi periferici con aumento plasmatico degli acidi grassi. Inibizione della lipasi con diminuita rimozione degli acidi grassi 3) Chetonemia Il fegato capta gli acidi grassi e li ossida ad acetilCoA che poi viene trasformato in corpo chetonico. La carenza di insulina non fa trasformare l'acetilCoA in acido grasso ma si trasforma in corpo chetonico. 4) Acidosi Dovuta ad aumento dei corpi chetonici. Sono escreti nelle urine insieme al K+. 5) Azoturia Si ha conversione di proteine in glucosio con produzione di urea e ammoniaca.

5 CONSEGUENZE DELLE ALTERAZIONI METABOLICHE Nel corso degli anni si sviluppano: - Complicazioni a livello dei vasi sanguigni 1) Ipertensione Complicazioni a livello sia dei grandi vasi che dei piccoli vasi. Si ha una accelerata formazione di ateromi. La microangiopatia e una patologia caratteristica del diabete mellito e interessa particolarmente la retina e I reni. Lipertensione correlata al progressivo danno renale. ACE inibitori sono efficaci nel trattamento di questa ipertensione 2) Neuropatia Neuropatia dovuta allaccumulo intracellulare di metaboliti osmoticamente attivi derivati dal metabolismo alterato del glucosio come il sorbitolo. TESTS DI DIAGNOSI DEL DIABETE MELLITO - Valutazone della glicemia in presenza dei sintomi in qualsiasi ora della giornata.Un valore di 200 mg/dl indica diabete mellito. - Valutazone della glicemia dopo almeno 8 ore di digiuno. Valori al di sopra di 126 mg/dl indica diabete mellito. - Test della tolleranza ad una somministrazione orale di glucosio (75 g). Se dopo due ore la glicemia ha un valore di 200 o superiore siamo in presenza di diabete mellito. - Test dell emoglobina A1c (HA1c). Questo test effettuato nel sangue mi indica la quantita media di glucosio durante i tre mesi prima del test.

6 Il glucosio e il principale stimolo alla secrezione di insulina. E piu potente quando viene somministrato per bocca che quando somministrato per via endovenosa. La secrezione di insulina da parte del glucosio avviene in due fasi: - a breve termine dove ce un picco di insulina nellarco di 1-2 min - uno a lungo termine di maggiore durata

7 Ormoni gastrointestinali (glucagon-like peptide 1, colecistokinina, vasoactive intestinal peptide, etc) Ormoni pancreatici (glucagone) Neurotrasmettitori autonomici Le isole del Langherans sono riccamente innervate sia dal sistema colinergico che adrenergico ( i recettori alfa 2 inibiscono la secrezione dellinsulina mentre i recettori beta 2 ne aumentano il rilascio).

8 FARMACOCINETICA - Linsulina circola nel sangue come monomero in forma libera. In condizioni di digiuno il pancreas secerne circa 40 microgrammi/ora nella vena porta per raggiungere una concentrazione plasmatica di insulina di 0.5 ng/ml. - Lemivita e di circa 5-6 min. - La degradazione avviene principalmente nel fegato e nel muscolo. - Linsulina e filtrata nei glomeruli renali ed e riassorbita nei tubuli oltre ad essere degradata dagli stessi. Quindi malfunzionamenti renali interferiscono con la velecita di eliminazione dellinsulina.

9 FEGATO Inibisce la produzione di glucosio Stimola lassorbimento di glucosio

10 MUSCOLO Stimola lassorbimento di glucosio, aminoacidi, acidi grassi e corpi chetonici Inibisce il flusso di precursori della gluconeogenesi verso il fegato (alanina, lattato, piruvato)

11 T. ADIPOSO Stimola lassorbimento di glucosio, trigliceridi e acidi grassi Inibisce il flusso di precursori della gluconeogenesi verso il fegato (acidi grassi non esterificati) Trigliceride Acido grasso

12 PREPARAZIONI DI INSULINA Sono classificate a seconda della loro durata di azione: - Breve (sono soluzioni insulina-zinco cristallina sciolte in tampone a pH neutro) (LISPRO, ASPART, Glulisina). In queste insuline si evitano dei legami intramolecolari tra molecole di insulina. Esempio nella Lispro linversione della sequenza degli aminoacidi lisina e prolina porta alla formazione di dimeri di insulina e non di esameri come nellinsulina naturale. Di conseguenza questi dimeri saranno più facilmente assorbibili ed ecco che saranno assorbiti più velocemente. Una volta entrati in circolo la loro emivita è identica a quella dellinsulina umana. - Media (sospensioni con zinco e protamina) (Insulina NPH) - Lunga (sospensioni con zinco e protamina) (Insulina Glargina, Insulina Detemir) Insulina Regulare Tempo di latenza 30–60 minuti Tempo di picco 50–120 minuti Durata di azione 5–8 hours Effetti sul sistema vascolare 1 Vasoldilatazione Effetti soppressivi sulle: Molecole di adesione E-selectin MCP-1 Nf-kB NADPH oxidase Plasma tissue factor Matrix metalloproteinase C-reactive protein Serum amyloid A Plasminogen activator inhibitor-1

13 Struttura molecolare delle insuline sintetiche

14 Lispro (Humalog®) Tempo di latenza 5–15 minutes Tempo di picco 30–90 minutes Durata di azione 3–5 hours Effetti sul sistema vascolare 1 Vasoldilatazione Aspart (Novolog®) Tempo di latenza 5–15 minutes Tempo di picco 40–50 minutes Durata di azione 3–5 hours Non produce cambiamenti nel profilo lipidico, sulle apolipoproteine, fibrinogeno, plasminogen activator inhibitor-1, E- selectin, o omocysteine in paragone allinsulina regolare. Glulisine (Apidra®) Tempo di latenza 5–15 minuti Tempo di picco 34–91 minuti Durata di azione 55–149 minuti

15 Metformin (1,1-dimethylbiguanide hydrochloride) is a hypoglycemic agent used extensively for the treatment of type 2 diabetes. Metformin is a biguanide agent, as are buformin and phenformin. The principal function of metformin is to reduce hepatic glucose production and to improve peripheral insulin sensitivity, thus ameliorating hyperglycemia. Metformin has also been shown to enhance glucose uptake in the muscles, while reducing levels of plasma triglycerides and nonesterified fatty acids. Metformin has been shown to activate AMPactivated protein kinase (AMPK) via an LKB1-dependent Mechanism. Ipoglicemizzanti orali Metformin

16 SULFONILUREE 1a Generazione -Clorpropamide, -Tolbutamide 2a Generazione -Glibenclamide, -Gliclazide, -Glipizide, -Gliquidone, -3a Generazione -Glimepiride Clorpropamide Gliclazide Glimepiride Gruppo sulfonilureico comune alle sulfoniluree

17 Meccanismo di azione Modello di secrezione dellinsulina. Nella figura A la cellula beta pancreatica è nello stato di riposo. A basse concentrazioni di glucosio extracellulare (< 3 mmol/l) i canali del potassio ATP dipendenti sono aperti e la loro attività stabilisce lattività basale in uno stato di iperpolarizzazione con un livello di ±70 mV. Il diazossido apre i canali del potassio che iperpolarizza la cellula beta e inibisce la secrezione di insulina anche in presenza di glucosio. Nella figura B la cellula è nella fase attiva. Il metabolismo del glucosio porta alla chiusura del canale del potassio. Questo porta la membrana a depolarizzarsi, allapertura dei canali del calcio voltaggio dipendenti ed ad un aumento del calcio citosolico che inizia lesocitosi dellinsulina. Le sulfonilureee bloccano il canale del potassio ATP dipendente ed iniziano la stessa catena di eventi anche quando il glucosio è assente.

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19 Effetti delle sulfoniluree sullEmoglobina A 1c Glibenclamide e glimepiride, sono sulfoniluree a lunga durata di azione e I loro metaboliti sono escreti per via renale. Gliclazide e glipizide, sono sulfoniluree ad azione più breve e non hanno metaboliti attivi. Questultime sono da preferire in soggetti anziani onde evitare ipoglicemia da sulfoniluree. MJA 2004; 180 (2): JAMA. 2002;287(3):

20 Uso Sulfoniluree Diabete di tipo 2 Diabete gestazionale (Glibenclamide, gliburide) Metabolismo delle sulfoniluree Il metabolismo delle sulfoniluree avviene a livello del fegato. Ne la gliburide ne la glipizide sono risultate presenti nel latte materno

21 Peroxisome Proliferator Activated Receptors retinoid X receptorretinoid X receptor (RXR)

22 Gli agonisti del recettore PPAR sono di diversi tipi: - PPARgamma (rosiglitazone, pioglitazone, troglitazone) - PPAR alfa (fenofibrato, clofibrato) - PPAR alfa/gamma (Muraglitazar, Tesaglitazar, Ragaglitazar,Naveglitazar) - PPAR delta (In via di sviluppo) - PPAR alfa/delta/gamma (In via di sviluppo) Gli agonisti gamma del recettore PPAR sono dei farmaci che aumentano la sensibilità dei vari tessuti allinsulina. Interagiscono con i membri della famiglia dei PPAR gamma, i quali sono recettori nucleari coinvolti nella differenziazione degli adipociti. Un miglioramento del 50% della glicemia e visto gia dopo due settimane dal trattamento ed un effetto terapeutico stabile e osservato dopo 6-8 settimane di trattamento. Peroxisome Proliferator Activated Receptors (PPAR)

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24 In rosso vengono indicate le vie stimolate dai PPAR gamma nel tessuto adiposo bianco Lattivazione dei recettori PPARgamma stimola l adipogenesi e la lipogenesi nel tessuto adiposo.

25 PPARgamma modulatori

26 Incretine 31 a.a 39 a.a

27 Lenzima DPP-4 rimuove due aminoacidi sia dal GIP che dal GLP-1 inattivandoli Glicentin-related pancreatic peptide

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30 Hormone responses to oral glucose (75 g) in nondiabetic (green), glucose intolerant (blue), and newly diagnosed type 2 diabetic (red, T2DM) subjects within Baltimore Longitudinal Study of Aging: the impaired and diabetes subjects were matched for body mass index. These subjects were not taking any glucose-lowering medications. It is evident that glucose-mediated incretin secretion (GIP and GLP-1) is not deficient in newly diagnosed T2DM. Pharmacol Rev December ; 60(4): 470–512.

31 Effetti delle incretine sulla cellula beta pancreatica

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33 GLP1 Agonisti

34 A) Sitagliptina, B) Vildagliptina, C) Saxagliptina, D) Alogliptina Strutture chimiche dei DPP-4 Inibitori

35 DPP-4 Inibitori

36 Meccanismo di azione DPP-4 Inibitori


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