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ALMA MATER STUDIORUM – UNIVERSITA DI BOLOGNA SEDE DI CESENA ALMA MATER STUDIORUM – UNIVERSITA DI BOLOGNA SEDE DI CESENA SECONDA FACOLTA DI INGEGNERIA CORSO.

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1 ALMA MATER STUDIORUM – UNIVERSITA DI BOLOGNA SEDE DI CESENA ALMA MATER STUDIORUM – UNIVERSITA DI BOLOGNA SEDE DI CESENA SECONDA FACOLTA DI INGEGNERIA CORSO DI LAUREA TRIENNALE IN INGEGNERIA BIOMEDICA ANALISI MODELLISTICA DEI MECCANISMI ALLA BASE DELL ACQUIRED LONG QT SYNDROME IN PAZIENTI SOTTOPOSTI A TERAPIA DIALITICA Relatore Presentata da Prof. Stefano Severi Vittoria Pandolfi Sessione III Anno Accademico 2007/2008

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3 Long QT Syndrome alterazioni del sistema elettrico del cuore processo di ripolarizzazione più lungo aumento durata del Potenziale dAzione (APD) intervallo QT (QTc) sul tracciato ECG più lungo ( ms nei maschi, ms nelle femmine). QTc= QT/ RR (Formula di Bazett) Acquired distinzione dalla sua manifestazione classica, di tipo congenito, malattia ereditaria (1:10000 persone in USA) spesso letale (SCD) attribuzione, della sua manifestazione, a fattori esterni.

4 L Acquired Long QT Syndrome in nefrologia farmaci blocco dei canali della I Kr farmaci blocco dei canali della I Kr (ritiro dal mercato di farmaci) (ritiro dal mercato di farmaci) cardiomiopatie alterazioni strutturali cardiomiopatie alterazioni strutturali del cuore del cuore dialisi dialisi

5 Dialisi (corrispettivo artificiale dei reni) purifica il sangue dalle scorie accumulate a causa della mancata funzionalità dei reni purifica il sangue dalle scorie accumulate a causa della mancata funzionalità dei reni ripristina lequilibrio elettrolitico cellulare ripristina lequilibrio elettrolitico cellulare repentino cambiamento delle concentrazioni ioniche nel sangue (K + e Ca 2+ ) quindi nellambiente extracellulare alterazioni nellattività elettrica del cuore aLQTS

6 Gussak e Gussak Gussak e Gussak: Inizio-fine dialisi: laumento del QTc è dovuto principalmente allincremento della HR (heart rate) Velocità di rimozione del K + : una rimozione del potassio più lenta possibile migliora gli effetti sullallungamento del QTc Farmaci: i farmaci che bloccano I kr amplificano lallungamento del QTc già presente nei pazienti uremici

7 Obiettivi verifica delle tesi avanzate da Gussak e Gussak mediante simulazione dellattività elettrica dei cardiomiociti

8 Modelli matematici di cardiomiociti umani: TTP06-Bianchini Ten Tusscher - Panfilov 2006 con modifiche proposte nella tesi di Bianchini (TTP06-Bianchini) TTP06- Callisesi-Bianchini Ten Tusscher - Panfilov 2006 con modifiche proposte nella tesi di Callisesi (condizioni di uremia) e in quella di Bianchini (TTP06- Callisesi-Bianchini) Concentrazioni fisse e concentrazioni variabili

9 Analisi di sensitività TTP06-Bianchini

10 Analisi di sensitività TTP06-Callisesi-Bianchini

11 INIZIO FINE [K] o =3.5mM HR=70 bpm FINE [K] o =3.5mM HR=80 bpm FINE [K] o =3mM HR=70bpm FINE [K] o =3mM HR=80bpm APD ms338 ms331 ms343 ms336 ms INIZIO FINE [K] o =3.5mM HR=70 bpm FINE [K] o =3.5mM HR=80 bpm FINE [K] o =3mM HR=70bpm FINE [K] o =3mM HR=80bpm APD ms294 ms285 ms292 ms281 ms Inizio – Fine Dialisi TTP06-Bianchini Concentrazioni fisse Concentrazioni libere

12 INIZIO FINE [K] o =3.5mM HR=70 bpm FINE [K] o =3.5mM HR=80 bpm FINE [K] o =3mM HR=70bpm FINE [K] o =3mM HR=80bpm APD ms326 ms328 ms332 ms330 ms INIZIO FINE [K] o =3.5mM HR=70 bpm FINE [K] o =3.5mM HR=80 bpm FINE [K] o =3mM HR=70bpm FINE [K] o =3mM HR=80bpm APD ms308 ms299 ms332 ms319 ms Inizio – Fine Dialisi TTP06-Callisesi-Bianchini Concentrazioni libere Concentrazioni fisse

13 Velocità di rimozione del K + [K]o tt APD90=292 ms APD90=290 ms APD90=323.7 ms APD90=324.6 ms

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15 Velocità di rimozione del K + APD90=325 ms APD90=328 ms [K]o tt

16 FINE HR=70bpm Blocco 25% FINE HR=80bpm Blocco 25% FINE HR=70bpm Blocco 50% FINE HR=80bpm Blocco 50% FINE HR=70bpm Blocco 75% FINE HR=80bpm Blocco 75% APD ms298 ms322 ms316 ms343 ms339 ms FINE HR=70bpm Blocco 25% FINE HR=80bpm Blocco 25% FINE HR=70bpm Blocco 50% FINE HR=80bpm Blocco 50% FINE HR=70bpm Blocco 75% FINE HR=80bpm Blocco 75% APD ms349 ms365 ms364 ms386 ms387 ms Concentrazioni fisse (senza blocco: HR=70 bpm APD90=343 ms HR=80 bpm APD90=336 ms) Concentrazioni libere Effetto farmaci bloccanti dei canali della I Kr TTP06-Bianchini (senza blocco: HR=70 bpm APD90=292 ms HR=80 bpm APD90=281 ms)

17 FINE HR=70bpm Blocco 25% FINE HR=80bpm Blocco 25% FINE HR=70bpm Blocco 50% FINE HR=80bpm Blocco 50% FINE HR=70bpm Blocco 75% FINE HR=80bpm Blocco 75% APD ms348 ms360 ms371 ms392 ms407 ms FINE HR=70bpm Blocco 25% FINE HR=80bpm Blocco 25% FINE HR=70bpm Blocco 50% FINE HR=80bpm Blocco 50% FINE HR=70bpm Blocco 75% FINE HR=80bpm Blocco 75% APD ms356 ms370 ms381 ms409 ms418 ms Effetto farmaci bloccanti dei canali della I Kr TTP06- Callisesi- Bianchini Concentrazioni fisse Concentrazioni libere (senza blocco: HR=70 bpm APD90=332 ms HR=80 bpm APD90=330 ms) (senza blocco: HR=70 bpm APD90=332 ms HR=80 bpm APD90=318 ms)

18 Conclusioni Variazioni APD90 (quindi di QTc sul tracciato ECG) legate alle concentrazioni elettrolitiche(soprattutto a quelle di Ca 2+ e K + ), non solo alla HR Variazioni APD90 (quindi di QTc sul tracciato ECG) legate alle concentrazioni elettrolitiche(soprattutto a quelle di Ca 2+ e K + ), non solo alla HR Modalità di rimozione (quasi costante o repentina) del K + dal sangue non ha influenza sullentità dellallungamento dellAPD90 Modalità di rimozione (quasi costante o repentina) del K + dal sangue non ha influenza sullentità dellallungamento dellAPD90 Allungamento critico dellAPD90, in seguito a somministrazione di farmaci bloccanti della I kr in concomitanza al trattamento dialitico Allungamento critico dellAPD90, in seguito a somministrazione di farmaci bloccanti della I kr in concomitanza al trattamento dialitico

19 Sviluppi futuri Raffinamento dei modelli di cardiomiocita ventricolare umano in condizioni di uremia Raffinamento dei modelli di cardiomiocita ventricolare umano in condizioni di uremia Introduzione di una descrizione più dettagliata delle concentrazioni intracellulari Introduzione di una descrizione più dettagliata delle concentrazioni intracellulari

20 Grazie per lattenzione e buona giornata


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