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APPUNTI DI MICROBIOLOGIA a. a. 2003 - 2004 Prof. Annamaria Speciale UNIVERSITA DEGLI STUDI DI CATANIA FACOLTA DI MEDICINA E CHIRURGIA GLI ANTIBIOTICI.

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1 APPUNTI DI MICROBIOLOGIA a. a Prof. Annamaria Speciale UNIVERSITA DEGLI STUDI DI CATANIA FACOLTA DI MEDICINA E CHIRURGIA GLI ANTIBIOTICI

2 Il triangolo dellinterazione Agenti antimicrobici UomoMicrorganismi

3 Paul Erlich (1854 – 1915) Teoria del proiettile magico, Salvarsan o 606, struttura degli anticorpi, mastcellule, prima colorazione per il BK, ecc.

4 Paul R. Ehrlich ( ) Erlich P. Chemotherapeutics: Scientific principles, methods and results. Lancet, 1913; II: Principi fondamentali della chemioterapia antibatterica Organotropismo: capacità di un farmaco di Organotropismo: capacità di un farmaco di raggiungere lorgano bersaglio raggiungere lorgano bersaglio Parassitotropismo: capacità del farmaco di Parassitotropismo: capacità del farmaco di raggiungere il parassita, raggiungere il parassita, ucciderlo o impedirne la crescita ucciderlo o impedirne la crescita

5 Gerhard Domagk: Prontosil Rubrum, 1939 Alexander Fleming: penicillina, 1945 Selman Waksman: streptomicina, 1952

6

7 Gerhard Domagk ( ) (premio Nobel 1939 per studi sugli effetti antibatterici dei sulfonamidici) Azione antibatterica della crisoidina (colorante azoico: -N=N-) Azione antibatterica della crisoidina (colorante azoico: -N=N-) Sintesi della crisoidina sulfonamidica (Prontosil rosso) Sintesi della crisoidina sulfonamidica (Prontosil rosso) NH 2 N H2NH2N SO 2 NH 2 N

8 Limpegno di Bayer nella terapia antinfettiva 1920 Germanin Bayer introduce in terapia la germanina, un derivato dellurea tuttora in uso per il trattamento della tripanosomiasi 1929 Neostibosan Antiprotozoario di sintesi, efficace nel trattamento di numerose malattie tropicali 1932 Prontosil Rosso ll primo sulfamidico della storia, scoperto nei laboratori Bayer da Gerhard Domagk 1934 Resochin I laboratori Bayer sintetizzano la clorochina, tuttora lantimalarico di riferimento 1946 TB1/698 Antitubercolare di sintesi, scoperto da Gerhard Domagk 1950 Penicillina Immissione sul mercato tedesco della penicillina Bayer 1951 Streptomicina Sviluppo Bayer del primo aminoglicoside 1952 Miracil D, Leucomicina I ricercatori Bayer sintetizzano il Miracil D, il primo farmaco efficace per via orale nella bilharziosi, e introducono il cloramfenicolo (Leucomicina) 1955 Tetraciclina Lancio della tetraciclina Bayer 1957 Neoteben Domagk sintetizza lisoniazide, farmaco tuttora fondamentale per il trattamento della tubercolosi 1967 Clotrimazolo Bayer sviluppa il primo antimicotico azoico per uso umano, ampiamente utilizzato in oltre 100 Paesi 1977 Acilureidopenicilline La nuova classe di penicilline ad ampio spettro Bayer 1980 Praziquantel In collaborazione con lOrganizzazione Mondiale della Sanità, Bayer e Merck determinano una svolta nella lotta alla bilharziosi 1981 Azlocillina e Mezlocillina Introduzione delle penicilline semisintetiche a spettro allargato Bayer 1987 Ciprofloxacina I laboratori Bayer sintetizzano ciprofloxacina, il fluorchinolone ad ampio spettro di riferimento attivo anche sui patogeni resistenti ad altri antibiotici, dal 1993 il secondo antibatterico al mondo per numero di prescrizioni 1998 Moxifloxacina Nasce il fluorchinolone Bayer di nuova generazione, progettato per il trattamento delle infezioni respiratorie sul territorio

9 It is time to close the book on infectious diseases W Stewart, U.S. General Surgeon 1966

10 Bill Clinton, Messaggio al 40° ICAAC, Toronto 2000 In un mondo in cui le malattie non conoscono confini e i microbi si spostano alla stessa velocità dei voli aerei internazionali, è chiaro che il controllo delle malattie trasmissibili rappresenta una priorità globale

11 La resistenza agli antibiotici …..Il fenomeno della resistenza agli antibiotici, resistenza agli antibiotici, lungi dal regredire, continua lungi dal regredire, continua la sua rotta di diffusione in la sua rotta di diffusione in tutti i patogeni delle tutti i patogeni delle infezioni COMUNITARIE e infezioni COMUNITARIE e NOSOCOMIALI….. NOSOCOMIALI…..

12 Il basso livello di colonizzazione con ceppi resistenti dovrebbe divenire un obiettivo di pubblica sanità, così come avere normali valori pressori e bassi livelli di colesterolo

13 Rilevanza clinica del fenomeno della resistenza batterica e conseguenze Visite addizionali da parte del medicoVisite addizionali da parte del medico Ulteriori test diagnosticiUlteriori test diagnostici Ospedalizzazione Ospedalizzazione Prolungata assenza dal lavoroProlungata assenza dal lavoro Costi aumentatiCosti aumentati Impatto sulla qualità di vitaImpatto sulla qualità di vita

14 Nuovi antibatterici approvati negli Stati Uniti nel periodo DM Shlaes et al., AMS News

15 Nuove molecole antinfettive dichiarate in fase di ricerca e in programmi di sviluppo dalle 15 maggiori compagnie farmaceutiche mondiali Spellberg et al., CID 2004 Tipo di agente Numero di nuovi antiinfettivi Anti HIV 12 Altri antivirali 5 Antibatterici5 Antiparassitari5 Antifungini3 Topici1

16 Proprietà di un antibiotico ideale Proprietà antimicrobiche azione selettiva sui microrganismi piuttosto che sulle cellule animali ampio spettro di attività attività citocida su batteri e funghi Proprietà farmacologiche non tossico per lospite lunga emivita plasmatica buona distribuzione tissutale (compreso il SNC) basso legame con le proteine plasmatiche somministrabile per via orale e per via parenterale assenza di interferenza con altri farmaci

17 Progetto razionale di un antibiotico identificazione di una molecola attiva modificazione della molecola allo scopo di potenziarne lazione valutazione dellattività in vitro valutazione dellattività e della tossicità in vivo trial clinici immissione nel mercato (ospedaliero prima ed eventualmente comunitario) mediamente 10 anni

18 Cosa bisogna sapere su un antibiotico Cosa è? caratteristiche della struttura chimica Come agisce? bersaglio; meccanismo dazione Dove si localizza? assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione Quando si usa? spettro di attività e uso clinico Che problemi dà? tossicità, resistenze Quanto costa? a parità di attività, si deve tener conto del costo

19 Antibiotici che inibiscono la sintesi della parete cellulare batterica beta – lattamine penicilline, cefalosporine, carbapenemici, monobattamici glicopeptidi teicoplanina, vancomicina cicloserina bacitracina fosfomicina

20

21 Meccanismo dazione delle -lattamine

22 Struttura del peptidoglicano

23 Reazione di transpeptidazione e suo blocco da parte delle -lattamine E = enzima (transpeptidasi o PBP); P = penicillina o altre -lattamine

24 Meccanismo dazione delle b-lattamine e delle b-lattamasi PBP = Penicillin Binding Proteins (transpeptidasi e carbossipepetidasi)

25 Penicillina G Ac. 6-aminopenicillanico Ac. 7-aminocefalosporanico Anello -lattamico

26 Antibiotici che inibiscono la sintesi della parete cellulare batterica

27 Glicopeptidi Vancomicina Teicoplanina Lincosamidi Lincomicina Clindamicina

28 Antibiotici che inibiscono la sintesi proteica legandosi ai ribosomi inibitori della subunità 30 S aminoglucosidi, tetracicline inibitori della subunità 50 S cloramfenicolo, macrolidi, ketolidi, lincosamidi, ac. fusidico, streptogramine

29 Principali aminoglucosidi Streptomicina Neomicina Kanamicina Gentamicina Tobramicina Amikacina Netilmicina

30 Principali tetracicline Clortetraciclina (aureomicina) Ossitetraciclina Tetraciclina Doxiciclina Minociclina

31 Inibitori della sintesi degli acidi nucleici Inibitori della sintesi dei precursori sulfonamidi trimetoprim Inibitori della RNA polimerasi batterica rifampicina Inibitori della replicazione del DNA chinoloni

32 Bersagli delle sulfonamidi e di trimetropim

33 Rifampicina Inibisce lazione della RNA polimerasi batterica. Infatti lenzima, impedendo la formazione di RNA messaggero e quindi la sintesi proteica, blocca la trascrizione del DNA.

34 Principali chinoloni Prima generazione (antisettici urinari) Seconda generazione (antisettici urinari a spettro ampio) Terza generazione (azione sistemica) Acido nalidixicoAcido pipemidicoEnoxacina Acido oxolinicoCinoxacinaNorfloxacina Acido piromidicoCiprofloxacina Ofloxacina Pefloxacina Lomefloxacina

35 Meccanismo dazione dei chinoloni

36

37 Principali chemioterapici antitubercolari Prima scelta Rifampicina, battericida Isoniazide (idrazide dellacido isonicotinico), battericida Etambutolo, batteriostatico Streptomicina, battericida (attualmente poco usata, tossica) Seconda scelta PAS (acido para-aminosalicilico), batteriostatico Amikacina, battericida

38 Principali chemioterapici anti-micobatteri atipici, specialmente MAC Rifabutina Amikacina Ciprofloxacina Sparfloxacina Claritromicina (non attiva su M. tuberculosis) Azitromicina (attiva su M. avium complex)

39 Principali chemioterapici nella terapia delle infezioni da M. leprae Solfoni (dapsone) Rifampicina Tiambutosina Claritromicina

40 Determinazione della Minima Concentrazione Inibente (MIC) e della Minima Concentrazione Battericida (MBC) di un antibiotico MBC

41 Antibiogramma secondo Kirby - Bauer

42 Antibiogramma con crescita batterica insufficiente


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