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Il paratormone e la regolazione della calcemia. Azioni fisiologiche Le azioni fisiologiche normali del PTH concernono la regolazione della omeostasi del.

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Presentazione sul tema: "Il paratormone e la regolazione della calcemia. Azioni fisiologiche Le azioni fisiologiche normali del PTH concernono la regolazione della omeostasi del."— Transcript della presentazione:

1 Il paratormone e la regolazione della calcemia

2 Azioni fisiologiche Le azioni fisiologiche normali del PTH concernono la regolazione della omeostasi del calcio e del fosforo

3 Azioni fisiologiche del paratormone Sul rene: Aumenta il riassorbimento di calcio Diminuisce il riassorbimento di fosfato => eliminazione di fosfato Sullosso: Aumenta il riassorbimento osseo => aumento calcemia Sullintestino: Aumenta la formazione della forma attiva (1,25 di- idro-colecalciferolo) della Vitamina D da parte del rene => aumento assorbimento intestinale di calcio

4 Effetti del PTH: intestino, ossa, rene Siero Ca P intestino osso Vit D (+) PTH (+) Urina PTH (-) PTH (+)

5 Effetti del PTH e della Vitamina D PTHVitamina D Intestino Aumenta la formazione di Vit D attivata a livello renale assorbimento di calcio e fosfato intestinale Rene escrezione di Calcio escrezione di Fosfato escrezione di Calcio e fosfato Ossa riassorbimento di calcio e fosfato Effetto sui livelli nel siero Calcio Fosfato Calcio e Fosfato

6 Sistemi-bersaglio del PTH Il PTH stimola lattività osteoclastica, e quindi Aumenta il riassorbimento di calcio dallosso; Aumenta i livelli plasmatici di calcio; Il PTH stimola il riassorbimento di ioni calcio nel tubulo renale distale, e quindi Riduce la quantità di calcio perso con le urine Aumenta i livelli di calcio plasmatici. Il PTH inibisce il riassorbimento di fosfati nel tubulo prossimale renale e quindi Aumenta la clearance urinaria di fosfati Elimina leccesso di fosfati sierici generati dallattività del PTH sullosso e sullintestino tenue. Il PTH stimola la produzione di 1,25-diidrossivitamina D3 (calcitriolo, forma attiva della vitamina D) nel rene che, a sua volta: Stimola lassorbimento di calcio nellintestino tenue Aumenta i livelli plasmatici di calcio.

7 Calcemia normale Calcio nel plasma: mg/100 ml (2.1 – 2.5 mM) Calcio nel siero: 4.0 – 6.0 mg/100 ml (1-1.5 mM)

8 Turbe della calcemia Ipocalcemia: contrattilità muscolare e trasmissione nervosa facilitata => crampi, tetanie, parestesie, laringospasmo Ipercalcemia: nausea, vomito, adinamia, astenia, poliuria, costipazione, rischio nefrocalcinosi o calcolosi renale Ipercalcemia acuta => coma, sonnolenza, insufficienza renale, arresto cardiaco o bradiaritmie (sindromi paraneoplastiche)

9 Controllo della calcemia PTH è governato dal calcio libero ionizzato 55% del calcio plasmatico è legato alle proteine, ed il 45% restante governa il PTH PTH è secreto pochi secondi dopo un calo del calcio ionizzato Una riduzione di 2-3 mg% del calcio ionizzato stimola una risposta al 400% del PTH PTH è anche influenzato dal livello di fosforo e dalla calcitonina Ca totaleCa ++ libero Regola PTH

10 Effetti di PTH sulla struttura ossea La somministrazione a scopo terapeutico di piccole dose di PTH porta a Aumento della componente trabecolare Miglioramento della componente trabecolare Gli studi nelluomo con PTH dimostrano Aumento dello spessore corticale Nessun aumento della porosità corticale

11 I recettori per PTH PTH-1 (rene, osso) PTH-2 (significato non chiaro) PTH-3 (rene, keratinociti, placenta) PTH-4 (osteociti; riconosce i frammenti di PTH)

12 Fisiologia del PTH - 1 Prodotto dalle quattro ghiandole paratiroidi situate posteriormente alla tiroide La secrezione di PTH è regolata da un sistema di autocontrollo (feed-back negativo)

13 Fisiologia del PTH -2 A livello dellosso: –Induce il riassorbimento del calcio (osso => sangue) A livello del rene: –Stimola il riassorbimento del calcio (urina => sangue) –Stimola la sintesi di 1,25 Vit D 1,25 vit D stimola lassorbimento gastrointestinale del calcio (intestino => sangue)

14 Gli effetti duali di PTH sullosso Somministrazione intermittente => effetto anabolico Alti livelli continui => riduzione dellosso trabecolare

15 Fisiologia del PTH -3 Effetti sullosso dopo un aumento improvviso di PTH In pochi minuti –Rilascio di calcio dall osso In alcune ore –Aumentato numero di cellule ossee (osteoblasti e osteoclasti) –Aumentato rimodellamento osseo Se laumento è continuo e stabile –Aumentato riassorbimento osseo (rischio osteomalacia) Se laumento è intermittente –Stimolazione alla formazione dellosso

16 Fisiologia del PTH – 4 Metabolismo del PTH La proteolisi del PTH si verifica nel fegato e nel rene La demolizione del PTH è un processo di grande capacità

17 Peptidi circolanti derivati dal PTH Frammenti Mid-PTH 1 84 ?? ?? Frammenti C-PTH (84) 7 38

18 Meccanismi del PTH nell osso – 1 Gli osteoblasti hanno recettori per il PTH Gli osteoclasti NON hanno recettori per il PTH Leffetto del PTH sugli osteoblasti è DIRETTO Leffetto del PTH sugli osteoclasti è INDIRETTO –La stimolazione degli osteoclasti mediata dal PTH è probabilmente mediata da citokine rilasciate dagli osteoblasti.

19 Meccanismi del PTH nell osso – 2 I fattori che stimolano le colonie dei Macrofagi (M-CSF) e i fattori che attivano il recettore del ligando ReNF-kN (RANKL) sono gli unici fattori prodotti dall osso in condizioni ed entità fisiologiche M-CSF provoca la proliferazione di precursori precoci degli osteoclasti RANKL sono prodotti dagli osteoblasti e si legano agli osteoclasti per –Promuovere la differenziazione degli osteoclasti –Aumentare lattività degli osteoclasti maturi –Inibire la apoptosi degli osteoclasti La osteoprotegerina (OPG) è un recettore che inibisce RANKL nella stimolazione degli osteoclasti

20 Meccanismi del PTH nell osso – 3 PTH aumento continuo Massa ossea RANKL e OPG Attività osteoclasti PTH aumento intermittente Massa ossea RANKL e OPG Attività osteoclasti Attività osteoblasti

21 Il paratormone come farmaco anti-osteoporosi Aumenta il volume dellosso trabecolare e lo spessore corticale Ripristina la connettività trabecolare MA…. ….il comparto corticale risponde in modo differente => risposta differenziata fra vertebre ed ossa lunghe

22 Effetti dell uso terapeutico del PTH nella osteoporosi post-menopausa Aumento BMD Distretti trabecolari > Distretti misti >> Distretti corticali % al rachide, + 4-6% allanca, può ridursi al radio Aumento dei markers biochimici di turnover osseo (anche %) Riduzione del numero di fratture vertebrali Riduzione (+ o -) delle fratture periferiche Ipercalcemia e ipercalciuria

23 Effetti del PTH sul rischio di fratture: meta-analisi Tipo di fratturaRRRIC (0-95%)RRp Vertebrale- 68%0.28 – < 0.01 Non vertebrale- 38%0.48 – < 0.01 Vestergaard et al.

24 Effetti del PTH sulla BMD: meta- analisi Sede di misurazioneaumento %IC (0-95%)p Rachide < 0.01 Anca – 2.1= 0.08

25 PTH e farmaci antiriassorbimento -1 AntiriassorbimentoPTH BMDaumentatomolto aumentato Turnover osseoridottoaumentato Rischio di fratturemolto ridottomolto ridotto

26 PTH e farmaci antiriassorbimento -2 La combinazione è possibile, o gli effetti si antagonizzano? Il PTH stimola losso, I bisfosfonati lo congelano…. …la risposta con PATH


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